取代的氧代吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。

Substituted oxo pyridine derivatives

The present invention relates to substituted oxo pyridine derivatives and involves the preparation of them and their use in the preparation of drugs. The drugs are used to treat and / or prevent diseases, especially cardiovascular diseases, and to optimize thrombus formation or thromboembolism and edema and ophthalmology.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氧代吡啶衍生物本专利技术涉及取代的氧代吡啶衍生物并涉及制备它们的方法以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。血液凝固是有机体的保护机制，其有助于迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免失血或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝固体系影响，其中触发酶催化级联的血浆蛋白质的络合反应。许多凝血因子在这种方法中涉及，每个因子在活化时将各自下一个非活性的前体转化成为它的活性形式。在级联的结尾出现可溶解的纤维蛋白原转化成为不溶性血纤维蛋白，导致血块的形成。在血液凝固中，传统上区分内源性和外源性体系，其导致最终联合反应途径。这里，因子Xa和IIa(凝血酶)起关键作用：因子Xa包裹两种凝固途径的信号，因为它通过因子X的转化由因子VIIa/组织因子(内源性途径)和由Tenase复合物(外源性途径)二者形成。激活的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通过一系列反应转换来自级联的脉冲到血液的凝结状态。最近，归功于以下新发现，已经改变了凝固级联的两个分离区域的传统理论(外源性和内源性途径)：在这些模型中，通过激活因子VIIa对组织因子(TF)的结合来启动凝固。得到的复合物活化因子X，其依次导致凝血酶的产生并随后生成作为止血密封损伤终产物的血纤维蛋白和血小板活化(通过PAR-1)。与接下来的放大/蔓延阶段相比，在此第一阶段中，凝血酶产生速率低并且作为TF-FVIIa-FX复合物抑制剂的TFPI发生的结果，该速率及时受到限制。由启动到凝固的放大和蔓延的过渡的中心组件是因子XIa：在正反馈回路中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，并且，通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，因子X被活化并因此依次高度刺激凝血酶形成，从而导致强有力的血栓生长并稳定血栓。此外，变为焦点的是，除了通过组织因子刺激，可以在特别是负电荷表面上激活凝固体系，所述负电荷表面不仅包括外源细胞(例如细菌)的表面结构，还包括人造表面，例如人造血管、支架和体外循环。在所述表面上，开始因子XII(FXII)被活化为因子XIIa，所述因子XIIa随后将附着至细胞表面的因子XI活化为因子XIa。这导致如前所述的凝固级联的进一步活化。此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原活化为血浆激肽释放酶(PK)，所述血浆激肽释放酶在增强回路中首先导致另外的因子XII活化，总体上导致凝固级联启动的扩大。此外，PK是重要的舒缓激肽释放蛋白酶，其特别由此导致增加的内皮通透性。已被描述的其它底物是肾素原和尿激酶原，它们的活化可以影响肾素-血管紧张素系统和纤维蛋白溶解的调节过程。因此PK的活化是凝固和炎性过程之间的重要环节。凝固体系的不受控激活或激活过程的缺陷抑制可以导致在脉管(动脉、静脉、淋巴管)或心腔中形成局部血栓或栓塞。此外，全身的高凝状态可以导致全身范围内血栓形成并在弥漫性血管内凝血的背景下最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞并发症还可能发生在体外循环系统中，例如在血液透析期间，以及在人造血管或人工心脏瓣膜和支架中。在许多心血管和代谢病症的过程中，由于全身因素，如高脂血症、糖尿病或吸烟，由于伴有瘀滞的血流变化，例如在心房颤动中，或由于血管壁中的病理变化，例如内皮功能紊乱或动脉粥样硬化，导致凝固和血小板活化的倾向提高。这种不想要的和过度的凝血活化可能通过富含血纤维蛋白和血小板的血栓的形成造成具有威胁生命状况的血栓栓塞病症和血栓形成并发症。在此也可能涉及炎性过程。因此，血栓栓塞病症在大多数工业化国家仍是发病和死亡的最常见原因之一。现有技术中已知的抗凝剂，即抑制或防止血液凝固的物质，具有各种缺点。因此，在实践中，发现血栓形成/血栓栓塞病症的有效治疗方法或预防非常困难并且不令人满意。在血栓栓塞病症的治疗和预防中，首先使用肠胃外或皮下给药的肝素。由于更有利的药代动力学性质，现在越来越优选的是低分子量肝素；但是，这种方式无法避免在肝素疗法中遇到的下述已知缺点。因此，肝素口服无效并只有相对短的半衰期。此外，存在高出血危险，特别可能发生脑出血和胃肠道出血，并可能发生血小板减少症、药物性脱发(alopeciamedicomentosa)或骨质疏松。低分子量肝素具有较低的导致发生肝素诱导性血小板减少症的可能性；但是，它们也只能皮下给药。这也适用于磺达肝素——一种具有长半衰期的合成制造的选择性因子Xa抑制剂。第二类抗凝剂是维生素K拮抗剂。这些包括例如1,3-茚满二酮，特别是化合物例如华法林、苯丙香豆素、双香豆素和其它香豆素衍生物，其非选择性抑制在肝中合成某些维生素K依赖性凝血因子的各种产物。由于作用机制，起效极慢(起效的潜伏期为36至48小时)。该化合物可以口服给药；但是，由于高出血危险和窄治疗指数，需要对患者的复杂个体调节和监控。此外，已经描述了其它副作用，如肠胃问题、脱发和皮肤坏死。口服抗凝剂的更最近途径是在临床评价的各种阶段中或在临床应用中，并已在各种研究中证实它们的效力。但是，服用这些药剂也会造成出血并发症，特别是在易患病患者中。因此，关于抗血栓形成药剂，治疗窗至关重要：用于凝固抑制的有效活性剂量和可能发生出血的剂量之间的距离应尽可能大，以在最小风险状况下实现最大治疗活性。在使用例如抗体作为因子XIa抑制剂的各种体外和体内模型中以及在因子XIa敲除模型中，证实抗血栓形成作用并且少量/没有延长出血时间或扩大血量。在临床研究中，提高的因子XIa浓度与提高的事件发生率相关联。相反，因子XI缺乏(血友病C)不会造成自发性出血并仅在外科手术和创伤过程中明显，但对某些血栓栓塞事件表现出保护。此外，血浆激肽释放酶(PK)与涉及提高血管通透性或慢性炎性病症的其它病症相关联，如在糖尿病视网膜病变、黄斑水肿和遗传性血管水肿或慢性炎性肠道病症的情况中那样。糖尿病视网膜病变主要由微血管缺失造成，这造成血管的基底膜增厚和血管外周细胞的损失，接着发生血管闭塞和视网膜缺血，其由于如此造成的视网膜缺氧而可能导致提高的血管通透性并随之形成黄斑水肿，和由于存在的所有过程而使患者失明。在遗传性血管水肿(HAE)中，生理激肽释放酶抑制剂C1-酯酶抑制剂的形成降低造成不受控的血浆激肽释放酶活化，因此造成炎症，伴有暴发性水肿形成和剧痛。由动物实验模型表明，对血浆激肽释放酶的抑制抑制了提高的血管通透性，因此可以防止形成黄斑水肿和/或糖尿病视网膜病变或可以改进HAE的急性症状。口服血浆激肽释放酶抑制剂也可用于HAE的预防。借助血浆激肽释放酶生成的激肽在慢性炎性肠道病症(CED)的进展中尤其具有成因性作用。它们经由缓激肽受体活化的促炎作用诱发并增强疾病进展。对克罗恩病患者的研究显示肠上皮中的激肽释放酶浓度与肠炎程度之间的相关性。在动物实验研究中同样观察到激肽释放酶-激肽系统的活化。通过激肽释放酶抑制剂抑制缓激肽合成因此也可用于慢性炎性肠道病症的预防和/或治疗。此外，对许多病症而言，抗血栓形成和抗炎原理的组合对防止凝固和炎症相互增强也特别有吸引力。WO2006/030032特别描述了作为mGluR2受体别构调节剂的取代的吡啶酮，WO2008/079本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.09 EP 15176099.8;2016.02.25 EP 16157350.61.下式的化合物其中R1代表下式的基团其中*是与氧代吡啶环的连接点，R6代表氯或甲基，R7代表5-或6-元杂环基，其中杂环基可被选自下列的取代基取代：氧代、氯、氟、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基，R8代表氢或氟，R2代表氯、甲基或甲氧基，R3代表氢、C1-C5-烷基、1,1-二氟乙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基丙-1-基或3,3,3-三氟-2-乙氧基丙-1-基，其中烷基可被选自下列的取代基取代：氟、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1,4-二氧杂环己烷基、吡唑基、苯基、吡啶基、C3-C6-环烷基氧基和4-至6-元氧代杂环基氧基，其中叔丁氧基和异丙氧基可以被1-3个氟取代基取代，和其中环烷基可以被彼此独立地选自下列的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，和其中氧代杂环基可以被彼此独立地选自下列的1-2个取代基取代：氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，和其中吡唑基被彼此独立地选自下列的1或2个取代基取代：氟、甲基和乙基，和其中环烷基氧基和氧代杂环基氧基可以被彼此独立地选自下列的1-2个取代基取代：氟和甲基，R4代表氢，R5代表下式的基团其中#是与氮原子的连接点，R9代表羟基羰基或5-元杂环基，R10代表氢或氟，R11和R12与他们连接的碳原子一起形成5-元杂环，其中所述杂环可以被彼此独立地选自下列的1-2个取代基取代：氧代、羟基、羟基羰基、甲基、乙基、2-羟基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、三氘代甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基，R13代表氢或氟，R14代表氢或氟，R15代表氢或氟，R16代表氢、C1-C4-烷基或环丙基，R17代表氢或氟，R18代表羟基或-NHR19，其中R19代表氢、C1-C4-烷基或环丙基，R20代表氢或氟，R21代表羟基或-NHR22，其中R22代表氢、C1-C4-烷基或环丙基，R26代表氢、甲基或三氟甲基，R27代表氢、甲基或三氟甲基，R28代表氢、氰基、甲基、三氟甲基或氨基，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1代表下式的基团其中*是与氧代吡啶环的连接点，R6代表氯，R7代表三唑基，其中三唑基被选自下列的取代基取代：氯、二氟甲基和三氟甲基，R8代表氢，R2代表甲氧基，R3代表甲基、乙基或n-丙基，R4代表氢，R5代表下式的基团其中#是与氮原子的连接点，R14代表氟，R15代表氢，R16代表氢，或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：E希门内斯努内斯，J阿克施塔夫，S勒里希，A希利施，K迈尔，S海特迈尔，A特施特根，J施坦普富斯，P埃勒布罗克，D迈博姆，D朗，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE