糖基化生长抑素类似物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种

Glycosylated somatostatin analogue

The invention belongs to the field of medicine, in particular to one kind.

【技术实现步骤摘要】
糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108及制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108及制备方法。
技术介绍
神经内分泌肿瘤(NeuroendocrineTumor，NETs)是起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，包括从具有良好预后的经典类癌到高度恶性的未分化神经内分泌癌的广泛谱系，其中85％来自于消化道，10％源于肺，尚可见于喉、胸腺、肾上腺、卵巢、皮肤、前列腺等部位。近年来NETs的发病率不断升高，对其进行早诊断早治疗是能否治愈这一疾病的关键。研究表明高达94％的NETs细胞表面有生长抑素受体(Somatostatinreceptor，SSTR)的高表达，甚至一些低分化的肿瘤细胞表面也有SSTR的表达。SSTR有5种受体亚型(SSTR1～SSTR5)，SSTR2分为SSTR2A和SSTR2B，均为G蛋白偶联受体。不同肿瘤细胞表面有不同的SSTR亚型的表达，同一种类的肿瘤也有不同的SSTR亚型的表达。前列腺癌和肉瘤细胞表面SSTR1高表达，神经胶质瘤、淋巴瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌细胞SSTR2高表达，大多数非活性垂体瘤中SSTR3高表达，胃肠胰腺神经内分泌瘤、胃癌、室管膜瘤SSTR1和SSTR2的一种或两种同时高表达。生长抑素(Somatostatin，SMS或SST)是一种具有广泛生理学功能的内源性调节肽。天然生长抑素对生长抑素受体的五种亚型都有很好的亲和力，但在体内不稳定，用于分子显像时生物半衰期仅为2～3min，限制了其临床应用和发展。为了改善天然生长抑素的体内药代动力学特性，延长体内生物半衰期，对天然生长抑素结构进行修饰得到一系列的生长抑素类似物，如Octreotide、Lanreotide、Vapreotide、Pasireotide、KE108等。生长抑素及其类似物与SSTR不同亚型的亲和力各不相同。放射性核素标记的生长抑素类似物可与NETs细胞表面的SSTR特异性结合，因此可用此类标记物作为分子探针或治疗药物对NETs进行早期诊断和靶向治疗。目前临床常用的NETs分子探针有一定的局限性，如对前列腺癌、肉瘤和非活性垂体瘤等无SSTR2和SSTR5表达的NETs不具有靶向性，对一些胃肠胰腺神经内分泌瘤的诊断也有很高的假阴性。因此，开发对SSTR不同亚型具有广谱性的诊断药物具有非常重要的意义。研究表明糖基化作用可改善标记物的体内药代动力学特性，增加水溶性，降低肝胆摄取，提高标记物对肿瘤的靶向性。KE108(Tyr0-cyclo-[D-Dab-Arg-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe])是一种对SSTR五种亚型都有高亲和力的生长抑素类似物，对SSTR阳性肿瘤具有广谱性，并且在体内稳定。而不同种类的NETs细胞中SSTR表达类型不同，有些NETs细胞上有不止一种的SSTR亚型表达。以KE108作为靶向分子用于NETs的诊断具有广谱性，有望降低诊断的假阴性率，提高准确度。当用于一有种以上SSTR亚型表达肿瘤的诊断时有望增加靶向分子在肿瘤中的摄取，提高诊断的灵敏度。KE108作为靶向分子尤其适用于SSTR2和SSTR5没有表达的肿瘤：如前列腺癌、肉瘤、非活性垂体瘤等的诊断。123I是一种用加速器生产的放射性核素，半衰期为13.2h,发射主光子为159keV的γ射线，用于显像时辐射剂量小，显像效果好，可允许多次重复显像，被认为是核素性质最为理想的单光子计算机断层显像(Single-PhotonEmissionComputedTomography，SPECT)显像核素。131I是一种通过反应堆生产的β衰变核素，半衰期为8.02d，β分支比为100％，主β射线能量为0.606Mev，目前在核医学领域主要用作甲状腺疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于以新型糖基化生长抑素类似物KE108为靶向分子，对其进行糖基化修饰后用123/131I标记，获得NETs分子探针123I-Gluc-KE108和靶向治疗分子131I-Gluc-KE108，以解决临床常用的NETs分子探针有一定的局限性的问题。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一种123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108，具备如通式Ⅰ所示的结构：123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108的标记前体是一种新型糖基化生长抑素类似物Gluc-KE108，具备如通式Ⅱ所示的结构：制备上述123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108的步骤如下：(S1)Gluc-KE108的合成；(S2)Gluc-KE108的123/131I标记。进一步地，所述步骤(S1)又包括如下步骤：(S1-1)氨基酸的缩合：用DMF将Fmoc-Phe-CTCResin溶胀1-2h，然后加入20％哌啶常温下反应30-60min脱除Fmoc，然后加入Fmoc-Thr(tBu)-OH,HBTU,NMM,反应40-60分钟后检测茚三酮为阴性过滤洗涤得到Fmoc-Thr(tBu)-Phe-CTCResin,重复上述操作依次加入相应氨基酸：Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Dab(Dde0-OH，Boc-Tyr(tBu)-OH，制得Boc-Tyr(tBu)-DDab(Dde)-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-CTCResin；(S1-2)多肽的脱Dde：用含2％水合肼的DMF浸泡3-5min多肽树脂Boc-Tyr(tBu)-DDab(Dde)-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-CTCResin，滤掉脱保护液,用适量的DMF清洗部分保护的多肽树脂，以脱去Dde；(S1-3)多肽从树脂上切除：将上述脱去Dde后的多肽树脂全保护切割得到Boc-Tyr(tBu)-DDab-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-OH；(S1-4)多肽的环化：经过液相环化后得到全保护的环肽Boc-Tyr(tBu)-Cyclone[DDab-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe]；(S1-5)多肽的酸解和中间体的纯化：将全保护环肽Boc-Tyr(tBu)-Cyclone[DDab-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe]用三氟乙酸酸解2.5h，经过后处理纯化得到中间体Tyr-Cyclo(DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)；(S1-6)多肽的糖基化及其纯化：中间体Tyr-Cyclo(DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)与Gluc反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种

【技术特征摘要】
1.一种123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108，其特征在于，具备如通式Ⅰ所示的结构：2.一种新型糖基化生长抑素类似物Gluc-KE108，其特征在于，具备如通式Ⅱ所示的结构：3.一种123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(S1)Gluc-KE108的合成；(S2)Gluc-KE108的123/131I标记。4.根据权利要求3所述的一种123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108的制备方法，其特征在于，所述步骤(S1)又包括如下步骤：(S1-1)氨基酸的缩合：用DMF将Fmoc-Phe-CTCResin溶胀1-2h，然后加入20％哌啶常温下反应30-60min脱除Fmoc，然后加入Fmoc-Thr(tBu)-OH,HBTU,NMM,反应40-60分钟后检测茚三酮为阴性过滤洗涤得到Fmoc-Thr(tBu)-Phe-CTCResin,重复上述操作依次加入相应氨基酸：Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-D-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-D-Dab(Dde0-OH，Boc-Tyr(tBu)-OH，制得Boc-Tyr(tBu)-DDab(Dde)-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-CTCResin；(S1-2)多肽的脱Dde：用含2％水合肼的DMF浸泡3-5min多肽树脂Boc-Tyr(tBu)-DDab(Dde)-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-CTCResin，滤掉脱保护液,用适量的DMF清洗部分保护的多肽树脂，以脱去Dde；(S1-3)多肽从树脂上切除：将上述脱去Dde后的多肽树脂全保护切割得到Boc-Tyr(tBu)-DDab-Arg(Pbf)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-OH；(S1-4)多肽的环化：经过...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭飞虎，李明光，李光，成伟华，李艳涛，王成龙，冯婷婷，樊红强，
申请(专利权)人：原子高科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11