一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：

A group of compounds with antibiotic resistance activity, their preparation methods and Applications

The invention discloses a group of compounds with antimicrobial resistance, which conform to glycopeptide compounds shown in general formula I:

【技术实现步骤摘要】
一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一组新颖的糖肽类化合物，它们可用作治疗感染疾病的药物。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法和应用。
技术介绍
感染性疾病一直是人类面临的主要疾病之一，在我国，感染性疾病的治疗始终是一个重要而棘手的问题，细菌耐药的情况尤甚于发达国家、对各种抗耐药菌药物的需求也高于发达国家。事实上，即便临床上很好地控制对抗生素的使用，耐药菌仍会逐渐出现。因此，人类与细菌感染的斗争是长期而持久的。在上世纪末发达国家大幅度削减对抗耐药菌研发支出的背景下，“超级细菌”导致的致死事件重新引起社会对细菌感染问题的担忧。糖肽类化合物是一类对包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的细菌具有高度抑制活性的化合物，其代表药物是万古霉素。然而，随着临床应用，出现对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、以及万古霉素对其活性降低的MRSA菌。通过对已有糖肽化合物的结构修饰，可以获得一系列新结构化合物，这些新化合物可以对抗耐药菌，并且在安全性等方面具有潜在优势。许多万古霉素类化合物和其它糖肽类化合物为本领域所公知，参考专利例如：US6635618B2、US6392012B1、US5840684、US8420592B2、WO0039156A1、WO0183521A2、WO2011019839A2、EP0435503A1等所公开的，以及参考文献：BioorgMedChemLett,2003,13(23):4165-4168、CurrMedChem,2001,8(14):1759-1773以及ExpertOpinInvestDrugs,2007,16(3):347-357等报道的糖肽类化合物。在现有报道中，中国专利技术授权专利CN101928331A公开了一个新型糖肽类化合物，其结构如本专利技术的结构Ⅱ化合物所示，其结构特征在于肽骨架4-位和6-位氨基酸残疾上均具有万古糖胺，化合物Ⅱ相对于常规的糖肽具有全新的结构，并且具有较万古霉素更高的抗菌活性。本专利技术的研究是在已有研究的基础上，继续优化对其结构的修饰，获得特点突出的新化合物。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人以中国专利CN101928331A记载的化合物为原料，对其进行化学改造，获得了一组改进的糖肽类抗生素化合物。经测试，相较于常规糖肽类药物(如万古霉素等)，本专利技术的糖肽类抗生素化合物对耐药性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；进一步测试发现，本专利技术的绝大部分糖肽类化合物具有比现有药物奥利万星更高的安全性，可用于制成治疗或预防各种细菌性感染引起的如皮肤和软组织感染、脑膜炎、脓毒症、肺炎、关节炎、腹膜炎、支气管炎、积脓等疾病的药物。本专利技术的第一个目的在于提供一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：或其药学可接受的盐，其中：R1用下式表示：—A—D—E—G；其中A是—(CH2)m—，其中m是1或2；D是—NH—或—O—或含氮杂环；E是—(CH2)n—，其中n是1或2；G是结构式：其中，L是卤素或三氟甲基或甲氧基的任意一种；R2为—OH或—NH—OH。根据本专利技术的优选实施例，D所代表的含氮杂环为环内具有至少一个氮原子的五至六元饱和或不饱和杂环基团。进一步优选地，所述杂环基团是取代或非取代的芳香性或非芳香性基团，包括吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、哌啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪、吗啉、嘧啶、吡啶、二氢吡啶，更优选为吡咯烷、哌啶、吡咯和二氢吡啶。根据本专利技术的优选实施例，R1为N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-氟联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺甲基、O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氯联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-氟联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧甲基、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶。本专利技术的第二个目的在于提供一种药物制剂，其特征在于，包括如上所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物作为活性成分，所述制剂为针剂、口服制剂、输液或外用制剂。可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。用于外用制剂时可做成软膏、散剂或装载于载体上。本专利技术的药物制剂的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分糖肽类化合物的重量含量为0.1％～99.9％，优选的含量为0.5％～90％。上述药物制剂施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本专利技术的糖肽类化合物可以按常规方法制成盐，例如制成盐酸盐。本专利技术的第三个目的在于提供上述一组具有抗耐药性细菌活性的化合物的制备方法。以下所述为制备本专利技术化合物的代表性方法。所述化合物的制备并非意在受限于这类方法，理所当然地，可通过其它方法来进行。将可能领会到的是，尽管给出了典型的或者优选的过程条件(例如反应溶剂、反应温度、投料摩尔比等)，也可以采用其它过程条件，另有规定除外。最佳过程条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是借助惯用的过程条件，本领域技术人员能够轻易地确定这类条件。另外，将为本领域技术人员所显而易见的是，常规保护基团可能是必要的或需要的，以防止某些官能团经历不需要的反应。特定官能团的适宜保护基团以及这类官能团保护和去保护的适宜条件的选择是本领域所熟知的。如果需要的话，可以使用除本文所述例证以外的那些保护基团。例如，各种保护基团和它们的引入或脱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：

【技术特征摘要】
1.一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：或其药学可接受的盐，其中：R1用下式表示：—A—D—E—G；其中A是—(CH2)m—，其中m是1或2；D是—NH—或—O—或含氮杂环；E是—(CH2)n—，其中n是1或2；G是结构式：其中，L是卤素或三氟甲基或甲氧基的任意一种；R2为—OH或—NH—OH。2.根据权利要求1所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，D所代表的含氮杂环为环内具有至少一个氮原子的五至六元饱和或不饱和杂环基团。3.根据权利要求2所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，所述杂环基团是取代或非取代的芳香性或非芳香性基团，包括吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、哌啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪、吗啉、嘧啶、吡啶、二氢吡啶。4.根据权利要求2所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，所述含氮杂环为吡咯烷、哌啶、吡咯和二氢吡啶。5.根据权利要求1所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，R1为N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-氟联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺甲基、O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氯联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-氟联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧甲基、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵昌，戈梅，阮林高，魏维，夏兴，饶敏，孟庆前，罗敏玉，
申请(专利权)人：上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，浙江医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31