万古霉素衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种万古霉素衍生物、应用及其制备方法，万古霉素衍生物的制备方法，万古霉素及其类似物与通式为

Vancomycin derivatives, preparation methods and Applications

The invention discloses vancomycin derivative, application and preparation method, preparation method of vancomycin derivative, vancomycin and its analogues and general formula.

【技术实现步骤摘要】
万古霉素衍生物、制备方法及其应用本专利技术申请是基于申请日为2013年08月19日，申请号为201310361577.0，专利技术名称为“万古霉素衍生物、制备方法及其应用”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及的是万古霉素衍生物及其制备方法。技术背景自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达到几千种，在临床上常用的亦有几百种。2006年全球畅销药500强中的抗感染药物数量已达77个，是19大类药物中居于首位的药物。由于临床上的大规模使用抗生素，细菌逐渐进化出抗药性，使越来越多的抗生素逐渐失效。万古霉素是由东方链霉菌(StreptomycesOritentalis)菌株产生的一种糖肽类抗生素。他在1958年被美国FDA批准用于临床，主要对革兰氏阳性菌有效，具有很强的杀菌能力，曾被誉为是人类对抗细菌感染的最后一道防线。一直到上个世纪90年代，在近40年的使用后，对万古霉素有抗药性的细菌才终于出现，引起了医学界的恐慌，使得发现和改造抗生素的工作提到了一个非常急迫的日程上来。在对万古霉素的长期改造中，WO9630401A1中EliLilly的科学家们发现在这类化合物的多糖部分引入脂肪链或芳香链能够大大提高这类化合物的活性，甚至对耐药菌都有非常好的抑制能力，其代表为Oritavancin，如下所式：“SynthesisofVancomycinfromtheAglycon.”J.Am.Chem.Soc.1999，121，1237-1244一文研究表明，经过长链修饰后的万古霉素衍生物，在杀菌过程中表现出了双重作用机制：除了多肽部分原有的结合机制之外，其多糖部分能够对细胞壁合成过程中间的转糖基酶产生抑制作用。这两种作用机理相辅相成，从而达到大大增加活性的目的。然而随着脂肪链和芳香链的加入，这类新型化合物的脂溶性(LogP)大大增加，相应的对离子通道的络合也增加，对心血管的毒副作用也加大，从而可能引起心血管方面的副作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种万古霉素衍生物及其制备方法，能够有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题。具体述及的化合物通式如下：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：(I)羟基(II)卤素(III)硝基(IV)氨基(V)C1-C20烷基b)如下结构：A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-O-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基c)如下结构：p为1-5，其中R7独立地为如下基团：(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基d)如下结构q为0-4，其中R7独立地为如下基团(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基r为1-5，但q+r不大于5Z为以下情况：(I)一个单键(II)-(C1-C12)烷基-R8独立地为：(I)C5-C12芳基(II)C5-C12杂芳基(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：(a)氢(b)羟基(c)卤素(d)硝基(e)氨基(f)C1-C20烷基。一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为C1-C20烷基。一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：p为1-5，其中R7独立地为如下基团：(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基。一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：q为0-4，其中R7独立地为如下基团(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基r为1-5，但q+r不大于5Z为以下情况：(I)一个单键(II)-(C1-C12)烷基-R8独立地为：(I)C5-C12芳基(II)C5-C12杂芳基(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：(a)氢(b)羟基(c)卤素(d)硝基(e)氨基(f)C1-C20烷基。一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H；R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：q为0-4，其中R7独立地为如下基团(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基r为1-5，但q+r不大于5Z为以下情况：(I)一个单键(II)-(C1-C12)烷基-R8独立地为：(I)C5-C12芳基(II)C5-C12杂芳基(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：(a)氢(b)羟基(c)卤素(d)硝基(e)氨基(f)C1-C20烷基。使用含有所述式(I)化合物或者其临床可接受盐的药物治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染。万古霉素衍生物的制备方法，万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后直接得到产物，不需要进行进一步水解；所述的万古霉素及其类似物是如下式(II)的万古霉素、式(III)去甲万古霉素、式(IV)的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者式(V)的4-表-万古霉素的氨基糖基去甲万古霉素：M为碱金属或者碱土金属；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：a)非取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为氢、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C20烷基)-R5、(C1-C20烷基)-O-R5；其中R5为如下结构：a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：(I)羟基(II)卤素(III)硝基(IV)氨基(V)C1-C20烷基b)如下结构：A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-O-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基c)如下结构：p为1-5，其中R7独立地为如下基团：(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基d)如下结构q为0-4，其中R7独立地为如下基团(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基r为1-5，但q+r不大于5Z为以下情况：(I)一个单键(II)-(C1-C12)烷基-R8独立地为：(I)C5-C12芳基(II)C5-C12杂芳基(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：(a)氢(b)羟基(c)卤素(d)硝基(e)氨基(f)C1-C20烷基。2.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为C1-C20烷基。3.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：p为1-5，其中R7独立地为如下基团：(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(VII)氨基(VIII)C1-C20烷基。4.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：其中：R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：q为0-4，其中R7独立地为如下基团(I)氢(II)羟基(III)卤素(IV)硝基(V)氨基(VI)C1-C20烷基r为1-5，但q+r不大于5Z为以下情况：(I)一个单键(II)-(C1-C12)烷基-R8独立地为：(I)C5-C12芳基(II)C5-C12杂芳基(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：(a)氢(b)羟基(c)卤素(d)硝基(e)氨基(f...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛敏，
申请(专利权)人：南京爱斯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32