一种双苄基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，本申请提供了一种双苄基四氢异喹啉类化合物及其制备方法，该化合物具有式I或式II结构通式，式I和式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或甲基。本发明专利技术中的双苄基四氢异喹啉类化合物均可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物膜，显示了本发明专利技术的双苄基四氢异喹啉类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统，从而达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。并且，本发明专利技术提供了所述双苄基四氢异喹啉类化合物在制备细菌群体感应抑制药物中的用途。

A bi benzyl four hydrogen isoquinoline compound and its preparation method and Application

The present invention relates to the field of medicine. The present application provides a dibenzyl four isoquinoline compound and a preparation method of the compound and the general formula of the I or type II structure, and in the type I and type II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are independently selected from hydrogen or methyl. The bibenzyl four hydroisoquinoline compounds in the present invention can inhibit the biofilm of Pseudomonas aeruginosa 9027, Pseudomonas aeruginosa 27853 and drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, showing that the bibenzyl four hydroisoquinoline compounds can be used to inhibit the quorum induction system of bacteria and thus achieve the ability to reduce bacterial toxicity. At the same time, it does not inhibit the growth of bacteria, and is not easy to produce the effect of bacterial resistance. Moreover, the present invention provides the use of the BIS benzyl four hydrogen isoquinoline compounds in the preparation of bacterial quorum sensing inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
一种双苄基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种双苄基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
莲子心(Plumulanelumbinis)，又称莲薏、苦薏、莲心，最早见于唐末的《食性本草》中，为睡莲科多年生水生植物莲成熟种子中的干燥胚芽；其主要产地分布在我国湖南、湖北、福建、江苏、浙江、江西等省。莲子心性寒，味苦，归心、肾经，具有清心安神、交通心肾和涩精止血的功效，用于治疗热入心包、神昏谵语、心肾不交、失眠遗精和血热吐血等症，是常用的具有“清热解毒”作用的中药之一。莲子心的化学成分包括：双苄基四氢异喹啉类生物碱、单苄基四氢异喹啉类生物碱、黄酮类、甾醇和有机酸类、挥发油类等，其中的双苄基四氢异喹啉类生物碱为莲子心的特征性成分，且其含量较高。系统查阅莲子心的文献发现，现代药理和临床研究也表明，莲子心对铜绿假单胞菌、杆菌沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等常见细菌均具有较强的抑制作用。双苄基四氢异喹啉类化合物是一类在植物界分布局限、结构类型多样、生理活性广泛的天然二聚生物碱；他们中绝大多数存在于植物界中较原始的多心皮类群中，包括莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱等莲心碱类化合物。莲心碱类化合物是从中药莲子心中提出的一种双苄基异喹啉单醚键型生物碱，可抑制铜绿假单胞菌等常见细菌，具有降压、抗心律失常、阻断肾上腺α受体和抑制细胞内钙释放等作用。近年研究表明，这一类化合物在抗疟、抗炎、心血管方面具有良好的生理活性，是一类很有前途的成分。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种双苄基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的双苄基四氢异喹啉类化合物对抑制铜绿假单胞菌具有良好的活性。本专利技术提供一种双苄基四氢异喹啉类化合物，具有式I或式II结构通式：式I和式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢(H)或甲基(CH3)。本专利技术提供的是双苄基四氢异喹啉生物碱类化合物，属于莲心碱类化合物。在本专利技术的一些实施例中，所述的双苄基四氢异喹啉类化合物是：式1、式2和式3所示结构化合物中的任意一种，这些均为新化合物。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的双苄基四氢异喹啉类化合物，具有式I或式II结构通式。实验结果显示，本专利技术中的双苄基四氢异喹啉类化合物均可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物膜，显示了本专利技术的双苄基四氢异喹啉类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统，从而达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。并且，本专利技术中的新化合物在ATCC27853(μg/mL)和耐药株(μg/mL)的这两种铜绿假单胞菌中生物膜抑制作用，相比于莲心碱、甲基莲心碱等现有化合物表现出较好的活性。本专利技术提供上文所述的双苄基四氢异喹啉类化合物在制备细菌群体感应抑制药物中的用途。具体地，本专利技术涉及制备抑制铜绿假单胞菌或耐药铜绿假单胞菌的群体感应药物中的应用。在本专利技术中，所述双苄基四氢异喹啉类化合物可以通过抑制铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌生物膜，发挥抗铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌的作用。具体地，本专利技术实施例中的双苄基四氢异喹啉类化合物均可以抑制铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌的生物膜，抑制细菌的群体感应系统。系统查阅双苄基四氢异喹啉类化合物和莲子心的相关文献，尚未发现其抑制细菌群体感应系统的文献报道。所述的细菌群体感应(Quorumsensing,QS)系统，近年来已成为研究新型抗耐药菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserinelactone,AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应，极大增强了整个细菌群体的生存能力。所述的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，具有很强的在组织表面形成生物膜的能力，并且其QS系统研究得也最为透彻。因此，本专利技术实施例选用铜绿假单胞菌为本项目研究的模式菌。铜绿假单胞菌是一种重要的条件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等医院内感染，被认为是病人在医院期间发生感染的第三大致病菌，严重危害着人类的健康与生命。铜绿假单胞菌高的内在抗药性与其群体感应系统密不可分，该QS系统控制着包括生物膜、外毒素、弹性蛋白酶、溶血素、绿脓菌素等几乎所有致病因子的表达。这些致病因子决定了铜绿假单胞菌对宿主的致病能力。其中，生物膜的形成和扩散是造成P.aeruginosa多重耐药的一个重要机制。美国国立卫生研究院(NIH)发布的一份权威调查报告指出，人类微生物感染有超过80％是通过细菌生物被膜(Biofilm,BF)介导的。BF作为一种细菌群体行为，其分化与发育与细菌群体感应密切相关。细菌群体感应系统完整的细菌可以形成发育和分化正常的、典型的能对抗杀菌剂的生物膜，而细菌群体感应系统残缺的细菌则不能形成典型的生物膜，对抗生素的抵抗力显著下降，并且容易被冲洗掉以及对杀菌剂敏感。因此，通过猝灭控制细菌生物膜形成和病原菌毒力因子表达的QS系统，因不直接抑制细菌生长、不会对细菌产生选择性压力，将很有希望获得作用于新靶点、不会使细菌产生耐药性的群感抑制剂(QSinhibitors,QSI)。根据以上用途，本专利技术实施例提供了一种群体感应抑制药物，所述的细菌群体感应抑制药物包括：前文所述的双苄基四氢异喹啉类化合物和药学上可接受的辅料。目前，随着抗生素的广泛应用，微生物的耐药强度越来越高、耐药谱越来越广，耐药性形成的速度与抗菌素灭菌能力成比例上升。耐药性一旦产生，将会保持下去。抗生素的继续使用，只会为高耐药菌株继续提供选择压力，促进其复制、组构及共同享用耐药基因，导致多重耐药菌株的加快形成。因此，抗生素耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。我国每年因抗生素滥用导致800亿元医疗费用增长，同时致使8万病人因其不良反应死亡。因为不论疾患轻重、手术大小，都在使用抗生素，并且倾向于高效价抗生素和经常大量盲目长时间联合用药，个别甚至在短期内用到4种以上的抗生素而导致新的耐药菌株不断出现。有专家预言，我国可能率先进入“后抗生素时代”，即回到抗生素发现之前的时代。我国拥有极其丰富的中药和天然药物资源，药用植物近万种，为新药发现提供了丰富的物质基础和来源。而且，用中成药替代抗生素进行抗菌、消炎，具有不良反应及副作用相对较小、不产生耐药性等优点。另一方面，世界医学界已有40年的时间里没有真正意义上的新型抗生素诞生。因此，许多科研工作者不由自主地把目光集中在天然药材“抗生素”上。从传统中药资源中找到同样有抗菌消炎疗效的抗生素替代性产品，将能很好地解决抗生素耐药性这一世界难题。由此，本专利技术提供的群体感应抑制药物是一种非抗生素类的抗耐药菌药物，并有助于避免抗生素耐药问题。特别是其中的双苄基四氢异喹啉类化合物，其对于耐药铜绿假单胞菌的生物膜均具有比阳性药物呋喃酮化合物相当或更好的抑制效果，表明了本专利技术双苄基四氢异喹啉类化合物对于绿假单胞菌和耐药绿假单胞菌均具有很好的抑制效果。在本专利技术的一些实施例中，按照质量百分比，所述群体感应抑制药物可包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双苄基四氢异喹啉类化合物，具有式I或式II结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种双苄基四氢异喹啉类化合物，具有式I或式II结构通式：式I和式II2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢或甲基。2.根据权利要求1所述的双苄基四氢异喹啉类化合物，其特征在于，具有式1、式2或式3结构：3.如权利要求1或2所述的双3苄基四氢异喹啉类化合物在制备细菌群体感应抑制药物中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述细菌群体感应为铜绿假单胞菌或耐药铜绿假单胞菌的群体感应。5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述细菌群体感应抑制药物包括所述双苄基四氢异喹啉类化合物和药学上可接受的辅料。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述细菌群体感应抑制药物的剂型为口服制剂。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑俊霞，时伟朋，孙博航，徐怀双，田文月，杨超，蓝泽基，赖慧玲，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44