一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法技术

一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物。本发明专利技术制备方法提高了产品的产率和纯度，产品产率达到95％，产品纯度达到99％(HPLC)。

Preparation of a neuromuscular blocker intermediate

A preparation method of neuromuscular blockers intermediates, including (II) compounds and cyclization reagent in the reaction solvent in the reaction of generative (I) compound, which is characterized in that the generative (I) reaction liquid compounds collected after cooling, filter cake, cake water or no water, add lye the solution of pH to add alkaline extraction solvent extraction, the organic phase to solvent residues with solvent crystallization, crystallization, crystallization by type (I) compounds. The preparation method of the invention improves the yield and purity of the product, the yield of the product reaches 95%, and the purity of the product reaches 99% (HPLC).

【技术实现步骤摘要】
一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法
本专利技术涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法。属于药物合成领域。
技术介绍
在麻醉中，神经肌肉阻滞剂用于外科手术和气管插管期间提供骨骼肌松弛作用。神经肌肉阻滞剂一般根据作用机制分为去极化和非去极化两类；根据作用持续时间分为短效、中效、长效三类。去极化药物包括琥珀胆碱和癸双胺，由于它们的去极化作用机制，这些药物具有严重的副作用例如心跳停止和死亡、血钾过多、恶性高温、严重肌肉疼痛、心律失常、增加眼内压和增加胃内紧张等。非去极化神经肌肉阻滞剂包括长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵，短效药物如米库氯铵。普遍认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要。短效药物比长效药物更安全，因为在急诊情况下，药物持续时间极为重要，使用持续时间较长的药物能导致严重的脑损伤和死亡。米库氯铵是短效非去极化神经肌肉阻滞剂，是迄今为止发现的作用时间最短的肌松药，只有顺苯磺阿曲库铵和维库溴铵的1/3-1/2。它常用于气管插管和手术中维持肌松。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人，特别是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，被视为琥珀胆碱的替代药。由于米库氯铵具有良好的临床表现，在麻醉手术中得到了越来越多的关注。米库氯铵的结构如下所示：米库氯铵结构复杂，合成步骤长，难度大，现有的合成路线都是先合成(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。而(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，通常是以3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，经缩合、分子内环合、甲基化、还原后得到，其中甲基化和还原步骤顺序可以调整。对于(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，由N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(式(II-1)化合物)分子内环合生成6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧苄基)-3,4-二氢异喹啉(式(I-1)化合物)是一步关键反应，而现有文献中报道的该步分子内环合反应大都产率较低，产品杂质多，纯度较低，由于大量杂质的存在影响了后续反应的收率和纯度，进而降低了(R)-5’-甲氧基劳丹素的收率和纯度，最终影响米库氯铵成品的总收率和质量。现有文献1(李星，肌松药米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素的合成研究，浙江理工大学，2012)报道了此步分子内环合反应，所述分子内环合反应工艺工业化大生产的操作难度大，不适用于工业化大生产。而且，本专利技术人经放大实验证明，根据该文献公开的方法所制备的式(I-1)化合物中含有大量的杂质，实际产率非常低，经检测其纯度也很低，严重影响后续反应。现有文献2(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)也报道了此步分子内环合反应，所述分子内环合反应工艺工业操作难度大，生产效率低，产生了大量杂质。而且本专利技术人经实验证明，该工艺的产率低于60％，产率低，纯度也不甚理想，不仅会造成物料的大量浪费，还会极大降低米库氯铵成品的生产效率，大大提高生产成本。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种新的制备式(I)化合物的方法。本专利技术方法能够有效解决现有技术制备式(I)化合物存在的产率低，产品纯度低，不适用于工业化生产等问题。本专利技术提供一种式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3；可选地，所述环合试剂选自POCl3、PCl5、P2O5、草酰氯中的至少一种；可选地，所述卤素选自F、Cl、Br、I。可选地，上述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，式(II-1)化合物与三氯氧磷在溶剂中反应生成式(I-1)化合物可选地，上述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；可选地，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂；所述结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、异丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂。可选地，上述的制备方法，其中，将生成式(I)化合物的反应液降温至0-40℃进行过滤；可选地，降温至0～30℃进行过滤。可选地，上述的制备方法，其中所述碱液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的至少一种；可选地，所述碱液的浓度为1～15(mol/L)。可选地，上述的制备方法，其中，加碱液使溶液pH至10以上。可选地，上述的制备方法，其特征在于：所述式(II-1)化合物与三氯氧磷反应的反应时间为2～24小时，可选为2～8小时；式(II-1)化合物与溶剂的比例为1:3～15(g/mL)，可选为1:4～10(g/mL)；式(II-1)化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:3～12，可选为1:3～8。可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将生成式(I-1)化合物的反应液搅拌降温至0～30℃，减压过滤，收集滤饼，滤饼加水或不加水，加碱液调至pH≥10，搅拌10～45分钟，加入萃取溶剂萃取，浓缩有机相，加入结晶溶剂回流至溶解完全，降温至0～25℃，静置析晶，过滤，将滤饼进行干燥，制得式(I-1)化合物。可选地，上述的制备方法，其特征在于，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物，

【技术特征摘要】
2016.08.26 CN 20161073743721.一种式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3；可选地，所述环合试剂选自POCl3、PCl5、P2O5、草酰氯中的至少一种；可选地，所述卤素选自F、Cl、Br、I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，式(II-1)化合物与三氯氧磷在溶剂中反应生成式(I-1)化合物3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；可选地，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂；所述结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，傅霖，宿磊，陈刚，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51