一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法制造技术

本发明专利技术公开了一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，步骤如下：将四氢异喹啉类化合物的盐酸盐溶于水，在碱性条件下碱化为外消旋体；将外消旋体溶于极性溶剂，在加热条件下，与单一半量拆分剂N‑酰基‑D‑氨基酸或D‑二苯基酰基酒石酸反应成盐，或者先与拆分剂N‑酰基‑D‑氨基酸反应一定时间后，再加入另一种拆分剂N‑酰基‑D‑氨基酸反应成盐；反应结束后经缓慢降温结晶和后处理过程，即可直接获得光学纯度高的R构型四氢异喹啉类化合物的盐。本发明专利技术使用半量混合或半量单一拆分剂，节省了拆分剂用量，不需要重结晶，设计合理，制备方法简便，实用性强，R构型产物的总收率最高可达83.25％，纯度最高可达97％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法
本专利技术涉及一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，属于医药

技术介绍
R-四氢异喹啉类化合物是合成其它衍生物的重要原料，具有很高的药理活性，可抑制多巴胺生物合成，用于治疗心脑血管硬化，外科手术麻醉以及心血管疾病。其中R-四氢罂粟碱是麻醉剂苯磺顺阿曲库铵的重要中间体，应用广泛。专利US5453510，CN10147529A使用N-乙酰-L-亮氨酸为拆分剂拆分四氢异喹啉外消旋体，皆需多次重结晶得到纯度较高产物，耗费时间，操作复杂，不利于工业生产。专利CN200710020587尝试使用N-乙酰-L-亮氨酸和N-乙酰-D-亮氨酸两种拆分剂进行两次拆分，但是操作复杂，损失较大，耗费原料。专利CN200410091127使用N-酰基-D-氨基酸作为拆分剂与四氢异喹啉反应生成非对映异构体，但其使用全量拆分法，拆分剂消耗较多，不利于工业生产的成本计算。专利US6015903使用半量(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸为拆分剂，得到纯度较高的R构型四氢异喹啉，但是拆分剂(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸为一种农药，危害较大，不适用于大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)前处理：将如式I所示的四氢异喹啉类化合物的盐酸盐溶于水中，在碱性环境下将其碱化为四氢异喹啉类化合物的外消旋体，萃取，干燥；

【技术特征摘要】
1.一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)前处理：将如式I所示的四氢异喹啉类化合物的盐酸盐溶于水中，在碱性环境下将其碱化为四氢异喹啉类化合物的外消旋体，萃取，干燥；其中，R1～R4分别独立选自-H、-CH3、-C2-4烷基或甲氧基；(2)拆分反应：将步骤(1)所得四氢异喹啉类化合物的外消旋体溶于极性溶剂中，在加热条件下，与单一的如式II或式III所示的半量拆分剂反应成盐，或者先与一种如式II所示的半量拆分剂反应一定时间后，再加入另一种如式II所示的半量拆分剂进行反应；其中，R5选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，R6选自-H、-C1-4烷基或苯甲基，R7和R8分别独立选自甲苯甲酰基、甲苯乙酰基、甲氧苯基乙酰基；(3)结晶：拆分反应结束后缓慢降温结晶；(4)后处理：固体析出后，过滤，洗涤，烘干，得到光学纯度高的单一R构型的四氢异喹啉类化合物的盐。2.根据权利要求1所述的半量拆分方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性环境为氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液环境；优选为氨水。3.根据权利要求1所述的半量拆分方法，其特征在于，步骤(2)中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或其混合；...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩维娜，柴奇，刘金凤，符然，任永飞，史明星，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23