一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法技术

一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐的步骤，所制得的产品在保证高产率的同时，大幅度提高了化学纯度和光学纯度，有利于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障。

Preparation of a neuromuscular blocker intermediate

A preparation method of neuromuscular blockers intermediate, which is characterized in that the method includes to contain type (I) with mixture of compound specific chiral organic acid salt forming step, the product to ensure high yield at the same time, greatly improve the chemical and optical purity, control to increase the total yield of mivacurium in the synthesis process and finished product quality, provide a strong guarantee for improving the safety and effectiveness of the drug product.

【技术实现步骤摘要】
一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法
本专利技术涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法。属于药物合成领域。
技术介绍
肌松药作为全麻的基础用药，根据其作用机制不同分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类。去极化肌松药目前国内常用为氯化琥珀胆碱，琥珀胆碱在临床应用中常常出现心律紊乱(包括窦性心动过缓或室性逸搏心律等)、肌束震颤、升高血钾、高血压、眼内压及颅内压升高、恶性高热等副作用。而非去极化肌松药又分为短效、中效及长效肌松药。长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵，短效药物如米库氯铵，一般认为短效药物比长效药物更安全，因为在急诊情况下，药物持续时间极为重要，使用持续时间较长的药物能导致严重的脑损伤和死亡。米库氯铵于1992年在美国首次上市，是较为符合理想肌松药特点的一种新型短效非去极化肌松药。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人，尤其是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌肉松弛的首选药。鉴于其优良的药理活性和广泛的临床应用前景，米库氯铵及其关键中间体的合成工艺研究具有较大的市场价值。米库氯铵的结构如下所示：米库氯铵分子中有4个手性中心，分别在两端母体手性碳原子和季铵盐氮原子上，各个手性中心同时可能有R或S构型。临床研究证明，当其两端母体手性碳原子同为R构型时，正常剂量下无副作用，但是当碳原子为S构型时，极有可能会造成心血管系统伤害，引起组胺释放等不良反应，因此，为了保证药物的有效性和安全性，在合成过程中必须严格控制两个手性碳原子的构型。作为新型手性药物，米库氯铵结构复杂，合成步骤长，难度大。现有的合成路线几乎都是先合成关键中间体(R)-5’-甲氧基劳丹素(式(I-1)化合物)，再将其与3-氯丙醇在碘化钠和碳酸钠催化下在丙酮、丁酮等酮类溶剂中进行N-烃基化反应，最后再与辛烯二酰氯或辛烯二酸在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂中缩合得到米库氯铵。现有的报道(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法，主要有两种，一种是由具有手性的6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(III-1)化合物)甲基化得到；另一种是先制备外消旋的5’-甲氧基劳丹素，再采用手性试剂拆分的方法得到。这两种方法都各有其局限性，采用第一种方法，容易发生消旋化，导致制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素纯度不够，异构体杂质多；而采用第二种方法分离外消旋的5’-甲氧基劳丹素，产率极低，会浪费大量的原料，大大增加生产成本，难以在工业中应用。文献1(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)报道了6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲基化反应制备(R)-5’-甲氧基劳丹素的方法。但是该文献公开的方法所制备的(R)-5’-甲氧基劳丹素的杂质较多，化学纯度很低，光学纯度不理想，ee值最高仅达95％，也就是说至少还含有2.5％的S构型产物，根本无法达到临床用药的要求，这不仅增加了米库氯铵后续的合成难度和纯化难度，还将大大影响临床用药的安全性和有效性。文献2(IN2011CH01781)采用了手性拆分的方法，操作繁琐，拆分出来的S构型没有使用价值，也不能转化成R构型，因此其产率非常低，最高仅为30％左右。以上工艺都难以在实际工业生产中实施。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种新的制备式I化合物的方法。本专利技术方法所制备的式(I)化合物产率高，产品化学纯度和光学纯度高，适于工业化生产。本专利技术提供一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，其中，所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3。可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述混合物中还含有式(II)化合物，可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，或者，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，所述式(II)化合物为式(II-2)化合物，可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物。可选地，上述的制备方法，其特征在于：所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃，可选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；所述碱液选自NaOH、KOH；所述pH≥10。可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：式(III)化合物在反应物A存在下与甲醛在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，制得式(I)化合物，所述反应物A选自亚磷酸氢二钠及其五水合物、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化钠中的至少一种；可选地，所述反应物A为亚磷酸氢二钠五水合物；所述式(III)化合物与成盐溶剂的质量体积比为1：2-30g/mL，可选为5-20g/mL。可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(III)化合物为式(III-1)化合物，式(III-1)化合物在亚磷酸氢二钠五水合物存在下与甲醛在反应溶剂中反应生成式(I-1)化合物或者，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(III)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，

【技术特征摘要】
2016.08.26 CN 20161073711391.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，其中，所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中还含有式(II)化合物，3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，或者，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，所述式(II)化合物为式(II-2)化合物，4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物。5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃，可选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；所述碱液选自NaOH、KOH；所述pH≥10。6.根据权利要求1～5中...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，傅霖，宿磊，陈刚，李晓莉，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51