一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法技术

一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐的步骤，所制得的式(I)化合物产品在保证高产率的同时，大幅度提高了化学纯度和光学纯度，有利于米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障，适于工业化生产。

Preparation of a kind of four hydrogen benzyl isoquinoline

A preparation method of four hydrogen benzylisoquinoline compounds, which is characterized in that the method includes to contain type (I) with mixture of compound specific chiral organic acid salt forming step, the type (I) compound product in ensuring high yield at the same time, greatly improved chemical and optical purity, is conducive to the control of mivacurium or increase the total yield of CIS atracurium finished the synthesis process and product quality, provide a strong guarantee for improving the safety and effectiveness of the drug product is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法。
技术介绍
自1942年，神经肌肉阻滞剂已广泛应用于临床外科手术，它通过抑制自主神经纤维释放的乙酰胆碱与骨骼肌细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体间的相互作用，扰乱神经肌肉接头处的化学信号传递，发挥肌肉松弛的作用。根据药理作用机制的不同，神经肌肉阻滞剂可分为去极化型和非去极化型。去极化型肌松药的作用时效比非去极化型肌松药短，但选择性差，副作用更明显；非去极化型肌松药本身无生物活性，过量时可用新斯的明解救，因此在临床麻醉中易于调控，较为安全，在寻求理想肌松药的道路上，越来越受到药物学家们的青睐。米库氯铵是一种具有苄基四氢异喹啉类结构的短效非去极化型肌松药。它于1992年首次在美国上市，是自“理想肌松药”概念提出以来，较为符合其特点的一种新型短效非去极化型肌松药，尤其在一些短小手术和小儿气管插管中，米库氯铵因起效快、作用时间短、恢复迅速、毒副作用小、不良反应少等药理学特性，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌肉松弛的首选药。鉴于其优良的药理活性和广泛的临床应用前景，米库氯铵及其关键中间体的合成工艺研究具有较大的市场价值。米库氯铵的结构如下所示：米库氯铵分子中有4个手性中心，分别在两端母体手性碳原子和季铵盐氮原子上，各个手性中心同时可能有R或S构型。临床研究证明，当其两端母体手性碳原子同为R构型时，正常剂量下无副作用，但是当碳原子为S构型时，极有可能会造成心血管系统伤害，引起组胺释放等不良反应，因此，为了保证药物的有效性和安全性，在合成过程中必须严格控制两个手性碳原子的构型。米库氯铵结构复杂，合成步骤长，难度大。现有的合成路线都是先合成(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。而(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，通常是以3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，经缩合、分子内环合、氢化还原、甲基化后得到。对于(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，由6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(式(IV-1)化合物)氢化还原生成6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(I-1)化合物)是形成母体碳原子手性中心的关键步骤，在实际生产中必须严格控制该步反应产物R构型的充分形成，进而保证成品药的质量和临床用药安全。现有技术报道的该步氢化还原反应产率较低，产品杂质多，化学纯度和光学纯度均较低，进而影响了后续反应的收率和纯度，并最终影响米库氯铵成品的总收率和质量。文献(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)报道了式(I-1)化合物的制备方法，经后处理纯化操作后得到了粘稠的目标物，该粘稠物的光学纯度不甚理想，ee值最高仅为95％，也就是说至少还含有2.5％的S构型化合物，根本无法达到临床用药的要求；而且按该文献方法制备得到的式(I-1)化合物杂质含量较高，化学纯度非常低，不仅增加了米库氯铵后续的合成难度和纯化难度，还将大大影响临床用药的安全性和有效性。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种新的制备式I化合物的方法。本专利技术方法所制备的式(I)化合物产率高，产品化学纯度和光学纯度高，适于工业化生产。本专利技术提供一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，其中，所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2或3；b选自0～5之间的整数，可选地，b为2或3；可选地，所述混合物中还含有式(III)化合物，可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(III)化合物为式(III-1)化合物：可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(III)化合物为式(III-2)化合物，可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物；可选地，所述方法还包括在所述有机相除去溶剂的步骤后加入重结晶溶剂进行重结晶的步骤。可选地，上述的制备方法，其特征在于：所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃；可选地，所述成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；所述重结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳、乙腈中的至少一种；可选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、正戊烷、环己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮中的至少一种；所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；所述碱液选自NaOH、KOH中至少一种的水溶液；所述pH≥7。可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂的存在下，式(IV)化合物与甲酸和反应物A的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，任选地加入重结晶溶剂重结晶，制得式(I)化合物，所述式(IV)化合物与成盐溶剂的质量体积比为1：2-30g/mL，可选为5-20g/mL；所述反应物A选自三甲胺、三乙胺、三丁基胺中的至少一种；可选地，所述反应物A为三乙胺；可选地，在所述分出有机相步骤前，向式(I)化合物的反应液中加入淬灭剂；可选地，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(IV)化合物为式(IV-1)化合物,式(IV-1)化合物与甲酸和三乙胺的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I-1)化合物可选地，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(IV)化合物为式(IV-2)化合物，式(IV-2)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，

【技术特征摘要】
2016.08.26 CN 20161074108621.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，其中，所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2或3；b选自0～5之间的整数，可选地，b为2或3；可选地，所述混合物中还含有式(III)化合物，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，式(III)化合物为式(III-1)化合物：3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-2)化合物，式(III)化合物为式(III-2)化合物，4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I-1)化合物；可选地，所述方法还包括在所述有机相除去溶剂的步骤后加入重结晶溶剂进行重结晶的步骤。5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述手性有机酸选自D-酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一种；所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃；可选地，所述成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；所述重结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳、乙腈中的至少一种；可选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、正戊烷、环己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮中的至少一种；所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；所述碱液选自NaOH、KOH中至少一种的水溶液；所述pH≥7。6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂的存在下，式(IV)化合物与甲酸和反应物A的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，任选地加入重结晶溶剂重结晶，制得式(I)化合物，所述式(IV)化合物与成盐溶剂的质量体积比为1：2-30g/mL，可选为5-20g/mL；所述反应物A选自三甲胺、三乙胺、三丁基胺中的至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，傅霖，宿磊，陈刚，李晓莉，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51