改善的纳米颗粒递送系统技术方案

本文所述的纳米颗粒组合物包括治疗剂的前药的组合，与当给予这些治疗剂的游离形式的组合时观察到的治疗效果相比，其实现了增强的治疗效果。

Improved nanoparticle delivery system

The nanoparticle composition described in this paper includes a combination of prodrugs of therapeutic agents, compared with the therapeutic effect observed when combined with the free form of these therapeutic agents, showing an enhanced therapeutic effect.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善的纳米颗粒递送系统相关申请本申请要求2015年7月15日提交的美国申请系列号62/192,973和2015年11月6日提交的美国申请系列号62/252,396的权益，其通过引用全文纳入本文。
本专利技术涉及用于治疗剂组合的改善的递送和降低的毒性的方法和组合物，并且涉及包含这种组合的商品包装或产品。
技术介绍
许多威胁生命的疾病，如癌症，艾滋病，传染病，免疫紊乱和心血管疾病的发展受多种分子机制的影响。由于这种复杂性，用单一药剂实现治愈已面临有限的成功。因此，药剂组合经常用于对抗疾病，特别是在治疗癌症方面。所给予药剂的数量与诸如急性淋巴细胞白血病和转移性结肠直肠癌之类的癌症的治愈率之间似乎存在强相关性(Frei等，Clin.CancerRes.(1998)4：2027-2037；Fisher，M.D.，Clin.ColorectalCancer(2001)1：85-86)。具体而言，化疗剂与增强剂(例如，热休克蛋白抑制剂)组合在临床中已被用于成功治疗多种癌症。紫杉烷是一类广泛使用的抗癌药物。它们是由属于红豆杉属的植物(例如，紫杉)天然产生的。“紫杉烷”包括紫杉醇，多西他赛，卡巴他赛和其他紫杉烷类似物或其衍生物。本文所述的增强剂是通常通过调节细胞凋亡影响肿瘤发生的分子靶向药剂。这些药剂包括热休克蛋白(HSP)抑制剂，特别是HSP90抑制剂(HSPi)。HSP90是稳定癌细胞存活所需的各种蛋白质的分子伴侣。发现它在许多癌症类型中过表达，因此抑制HSP90被认为是治疗多种类型恶性肿瘤的潜在治疗益处。研究人员已经证实了通过给予多种紫杉烷/HSP90抑制剂(HSP90i)组合的游离药物混合物在癌症治疗中有希望的改善。尽管使用这些游离药物混合物存在相关的优点，但是存在限制其功效的各种缺点，包括广泛的胃肠和眼部毒性。此外，游离药物混合物的给药通常导致一种或两种药剂在到达目标部位之前被迅速清除。RAS/RAF/MEK/ERK(细胞外信号调节激酶)途径是最为人熟知的细胞内途径之一，并由受体酪氨酸激酶，细胞因子和异源三聚体G蛋白偶联受体调控。构成该途径的一系列蛋白质与细胞表面上的受体结合，然后通过后续蛋白质将细胞内信息转移到细胞核内的DNA上。该途径包括蛋白质，例如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶，也称为ERK)，其通过将磷酸基团添加到相邻的蛋白质而进行联系，并且继而作为“开”或“关”开关。当途径中的蛋白之一发生突变时，它可能会卡在“开”或“关”位置上-这是许多癌症发展的必要步骤。在癌细胞中发现MAPK/ERK途径的成分。正在研究多种逆转“开”或“关”开关的药物作为癌症治疗。雷帕霉素途径的PI3K/AKT/mTOR或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物靶标是另一个众所周知的细胞内信号传导途径，其对细胞生长和存活，细胞周期调控和程序性细胞死亡至关重要。这种信号级联反应的异常活化与几种疾病状态有关，包括大部分人类癌症，并且因此该途径的许多组分都是治疗干预的目标。PI3K/AKT/mTOR途径在细胞增殖，粘附，迁移，侵袭，代谢和存活以及血管生成中起关键作用。有许多已知的增强该途径的因子，包括EGF，shh，IGF-1，胰岛素和CaM；并且有许多已知可抑制该途径的因子，包括PTEN，GSK3B和HB9。研究人员已经证实了通过给予多种这些途径的抑制剂的游离药物混合物在癌症治疗中有希望的改善。尽管使用这些游离药物混合物存在相关的优点，但是存在限制其功效的各种缺点，包括广泛的胃肠和眼部毒性。此外，游离药物混合物的给药通常导致一种或两种药剂在到达目标部位之前被迅速清除。为了改善清除率，通常将许多抗癌药物纳入递送载剂中，其设计成将它们与导致其从血流中快速清除的机制“屏蔽”。众所周知，纳米颗粒具有提供这种“屏蔽”作用的能力，因此它们通常能够延长治疗剂的半衰期以及降低其毒性和/或相关的耐药性。包封到精心设计的递送载剂中也可以导致包封药物的协调的药代动力学。然而，将特定药物或超过一种药物配制成递送载剂已被证明是困难的，因为载剂的聚合物组成经通常对单个药物的药代动力学产生差异性影响。因此，适于保留和释放一种药物的组合物可能不适于保留和释放第二种药物。目前，尽管在临床试验中成功地使用了针对这些途径的抑制剂的一些活性组合，但还没有公开设计旨在减少毒性和控制这些药物的药代动力学并因此控制肿瘤递送的药物制剂。PCT公开WO2006/014626(′626)描述了用于释放各种活性剂的颗粒构建体。在该公开的纳米颗粒中，使用两亲性稳定剂将前药组装入纳米颗粒，该前药中治疗部分通过接头偶联至疏水部分。所述制剂被设计为通过水解接头中的可切割键导致药物从颗粒释放，而使游离药物从颗粒协调释放。这与本专利技术相反，其中设计纳米粒子以释放完整形式的前药，随后在血流中水解。在′626公开中描述的纳米颗粒的该亚组由共聚物的合适选择和疏水部分与亲水部分的特定比例以及疏水部分的分子量和纳米颗粒的尺寸的要求范围产生。这导致与′626公开的纳米颗粒中所关注的表现不同的表现。本专利技术人首次鉴定了包含导致在体内给予时半衰期延长，毒性降低，药物耐受性降低和/或功效更好的药物组合的特定纳米颗粒制剂。特定的说明性药物组合包括紫杉烷或其衍生物和HSP90抑制剂以及RAS/RAF/MEK/ERK抑制剂和PI3K/AKT/mTOR抑制剂的组合。
技术实现思路
现在已经发现，通过下述方法获得组合物，可向对象提供多种治疗剂，其中最大耐受剂量增加且血浆浓度长时间保持在理想水平：提供两种或更多种治疗剂，各自作为通过接头偶联到所述治疗剂上的疏水部分的前药偶联物，并通过将所述前药与合适比例的疏水性部分和亲水部分的共聚物混合将所述前药包封在适当大小的纳米颗粒中，并通过将所述混合物与水相混合来形成所述纳米颗粒因此，一方面，本专利技术涉及包含纳米颗粒的药物组合物，其中所述纳米颗粒的平均直径小于80nm，或优选20-80nm，或甚至更优选40-80nm，并且包含至少两种治疗剂，每种治疗剂通过接头偶联至疏水部分以形成前药，所述纳米颗粒还包含疏水部分和亲水部分的共聚物，其中疏水部分与亲水部分的重量比为8∶5至12∶5，并且其中疏水部分具有8kD至15kD的分子量。前药可以被包封在相同的纳米颗粒中，或分开的纳米颗粒中。单一组合物可以作为所述药剂的组合被包封在相同的纳米颗粒中或分开的纳米颗粒中，或者可以给予包含每种前药的纳米颗粒的分开的组合物。因此，如本文所用，“组合物”不仅包括单一组合物本身，而且还包括一“组”组合物，其中该组提供包含组合使用的治疗剂的前药的纳米颗粒。因此，“组”仅仅是提供药剂组合的替代方式，而不必将各包含含有治疗剂前药的纳米颗粒的个别组合物预混。因此，“组合物”包括这样的可能性，即在给药之前将组合以分开的制剂形式提供给对象而不混合它们。当以一“组”组合物提供时，给予可以是同时的或依次的。紫杉烷与热休克抑制剂的组合或各种激酶途径的抑制剂的组合被用作实施例，但是本专利技术的组合物可以容易地包括治疗剂的任何期望的组合，并且可以包括超过两种治疗剂。在一个说明性实施方式中，本专利技术涉及用于使用与至少一种紫杉烷和一种HSP90i稳定结合的纳米颗粒来给予有效且毒性较低的紫杉烷/HSP90i药物组合的组合物和方法。这些组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括一组包含纳米颗粒的药物组合物，其中所述纳米颗粒具有小于80nm的平均直径并包含：a)至少两种治疗剂，每种治疗剂通过接头偶联至疏水部分以形成前药，和b)包含疏水性部分和亲水性部分的两亲性稳定剂，其中疏水性部分与亲水性部分的重量比为8∶5至12∶5，并且其中所述疏水性部分的分子量为8kD至15kD。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.15 US 62/192,973;2015.11.06 US 62/252,3961.一种药物组合物，包括一组包含纳米颗粒的药物组合物，其中所述纳米颗粒具有小于80nm的平均直径并包含：a)至少两种治疗剂，每种治疗剂通过接头偶联至疏水部分以形成前药，和b)包含疏水性部分和亲水性部分的两亲性稳定剂，其中疏水性部分与亲水性部分的重量比为8∶5至12∶5，并且其中所述疏水性部分的分子量为8kD至15kD。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述两亲性稳定剂是二嵌段共聚物。3.如权利要求1所述的组合物，其中在所述两亲性稳定剂中，所述疏水性部分包含聚乳酸(PLA)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)并且所述亲水性部分包含聚乙二醇(PEG)。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少两种治疗剂包含在相同纳米颗粒中。5.如权利要求1所述的组合物，其中一种治疗剂是紫杉烷并且另一种治疗剂是HSP抑制剂，或者其中一种治疗剂是PI3K/AK...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·万，W·吕，P·塔蒂，L·迈耶，
申请(专利权)人：塞拉特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US