固定比率的联合用药治疗实体瘤制造技术

此处提供了给予包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物治疗癌症的方法。这种方法对治疗晚期实体瘤的癌症患者尤为有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有改良的给药方法和治疗效果的治疗药物联用的方法。更具体 地，本专利技术涉及固定比率的氟尿苷(floxuridine)和依立替康联用的给药方法。技术背景体外研究表明联用细胞毒类药物可以增强抗肿瘤活性。该发现引导临床上的 联合用药已逾数年，因此在许多形式的癌症化疗中，细胞毒类药物联用现在是标准 的方法。新抗癌药通常先以单个药物用于病人。在单个药物的最大耐药量确定之后 添加第二种药物，并根据毒性调整单个或两种药物的剂量。当时这些联合用药方案 的研制是以经验为主，根据耐受性来确定的。然而，在体外——可以控制联用药物 的比值，业已证明在某一比值表现协同作用的联合用药可能在其它比值表现简单的 累加作用或者甚至是拮抗作用(Mayer， L.D.等，Mo/. 77^. (2006) 5:/S5(W;Chou， r-C.#, Zdv.五zywe尺eg. (1984) 22:27-55)。当游离药物单独给药时，各 药物在体内差异性处理，结果使单个药物在肿瘤位点上的分布多样化，这可以导致 欠佳的或无效的药物比值。因此，在体外抗肿瘤药的协同活性经常取决于特定的药 物比值，所以联合给药的体内活性取决于维持协同作用或累加作用且避免拮抗作用 的药物比值。这样，具体化疗方案的研制可以根据最有效的药物比率，而不是以经 验为主地根据毒性。氟啼啶已经作为晚期结肠直肠癌的治疗基石长达三十多年。5-氟尿嘧啶(5-FU) 被视作该适应症的标准全身性化疗法(VanLaar， J. A. M.等，丄Cflc (1998) 34:296-306， Coutinho， A. K.，等，Cace厂Cofro/(2003) 10:224-238)。对5-FU的4疗效评价相对于5-FU掺入到RNA中，似乎更多地和抑制胸甘酸合成酶的活性有 关。由于这个原因，在19世纪60年代初临床上研究静脉注射氟尿苷(5-FU的脱氧 核糖核苷的衍生物)，并提出假说认为氟尿苷在治疗上优于5-FU (Young, C. W. 等，Cflcer C/^moAer. Ae;^. (1960) 6:17-20， Ansfield ， F. J.等，Omcer CAemW/zer . 7 印fe . (1963) 32:101-105 ， Reitemeier ， R . J.等，Ccer C/z師,/zer (7, 44:39-43，东方合作组织，J赢」(1967) 200:101-118)。这些研究在领先的肿瘤学中心进行，利用了当时技术下的实验设计。虽然在这些研 究中氟尿苷清楚地具有活性，但是没有临床证据证明5-FU和氟尿苷有显著地不同。 氟尿苷似乎并不比5-FU更有效。5-FU较易生产，且较容易得到，所以除了特定的 临床研究(Creaven， P. J. Cwer 尸ton^co/. (1994)34:261-265)，在全身性治疗中最常使用5-FU。已证明当给肝转移的患者肝动脉输注氟尿苷时， 氟尿苷具有活性，并且在美国已批准氟尿苷用于该适应症(Anonymous， 丄Ato,. Owcer (1996) 88:252-258， Kemeny， N.等，丄acW (9co/. (2001)2:418-428)。自从1996年依立替康获批，依立替康和5-FU的联合用药己成为一线和二线 治疗转移性结肠直肠癌的标准化疗方法。目前最常用的方案是FOLFIRI以及依立 替康单独给药。依立替康通常有两种服用方法。 一种方案是，每21天静脉注射350 mg/m2依立替康，每次超过30分钟(Rougier P.等，丄C. Owco/. (1997) /5:Z57-(50」。 另-一种方案是，在第1， 8， 15和22天静脉注射125 mg/r^依立替康，每次超过 90分钟，每42天重复进行(Pitot H.C.争，丄C7/. 0co/(1997) 2910-19)。 FOLFIRJ 通常包括在第1， 2天静脉注射约180mg/mM衣立替康，100-500 mg/m2亚叶酸(LV)， 24或48小时静脉输注2300-3000 mg/m25-FU或者推注400 mg/m25-FU后输注600 mg/m25-FU 22小时，每两周重复进行。IFL包括每周一次快速静脉注射70或125 mg/m2依立替康，20-200 mg/m2亚叶酸，和450-500 mg/m25-FU，持续四周，休息 两周。IFL较少用，因为它可能毒性较大，且多少比FOLFIRI效果要差。虽然使用联用的药物混合物有多个优点，但各种缺点仍限制了它们的治疗用 途。例如，给予游离药物混合物经常导致一种或全部药物在到达肿瘤位点之前就被 快速清除。如果混合物中各种药物仅仅在其与另一个药物的狭窄比值内有最佳效 果， 一种药物快速清除但另一个药物并没有的情况可能降低联合给药的总体效果， 同时还经常增加了毒性。这有时可能导致毒性增加，因为要增加单个药物的剂量来 获得更大的疗效。氟嘧啶如5-FU和氟尿苷都会快速消除，因此为提高活性己尝试采用较长的输注时间，以改善这些药物的效力和毒性曲线。通常这种输注给药的时 间可以是24小时或更长时间。因此，非常需要能够维持最佳的药物组合比值的给 药方案，因为它可降低给药次数，而不会增加治疗毒性。这样改进的方案还可实现 患者较高的总体剂量，而用其它给药方案时剂量由于毒性原因受到限制。
技术实现思路
一方面，此处提供的是一个为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给所述 受试者服用包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，所述固定非拮抗的摩尔比在血浆中维持至少约4小时。在另一个实施方式中，固定非拮 抗的摩尔比在血浆中维持至少约8小时、至少约16小时或至少约24小时。通常， 依立替康和氟尿苷与递送运载体稳定结合。在一个实施方式中，递送运载体是脂质 体。另一方面，此处提供的是一个为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给所 述患者服用包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，所述 组合物通过静脉给药。在一些实施方式中，药物组合物给药时间至少约30分钟， 且不超过3小时。在一个具体的实施方式中，药物组合物给药时间约90分钟。一方面，此处提供的是一个为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给所述 患者服用包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，氟尿苷 以不到0.001摩尔/平方米/剂量给予。在一个具体的实施方式中，氟尿苷以约0.001 摩尔/平方米/剂量给予。另一方面，此处提供的是一个为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给所 述患者服用包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，服用 氟尿苷不到0.01摩尔/平方米/月。在一个特殊的实施方式中，服用氟尿苷约0.0006 摩尔/平方米/月。在此处提供的方法中，固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的比值可以在 大约5:1到1:5之间。在一个具体的实施方式中，固定非拮抗的依立替康比氟尿苷 的比值大约是l:l。通常，固定非拮抗比的依立替康和氟尿苷被包封在脂质体中。在一些实施方式中，癌症是晚期实体瘤。晚期实体瘤可以是胃部肿瘤、肾脏 肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、食道肿瘤、前列腺瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤、骨肉瘤 或蝶窦瘤。有时，癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括：给予所述受试者包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，所述固定非拮抗摩尔比在血浆中维持至少约４小时。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-10-25 60/730,199;US 2006-1-12 60/759,2251.一种为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，所述固定非拮抗摩尔比在血浆中维持至少约4小时。2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述固定非拮抗摩尔比在血浆中 维持至少约8小时。3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述固定非拮抗摩尔比在血浆中 维持至少约16小时。4. 一种为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者包含固定非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，所述组合物静脉内给药。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物给药时间为30分钟 到3小时。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物给药时间约为90分钟。7. —种为受试者治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者包含固定 非拮抗摩尔比的依立替康和氟尿苷的药物组合物，其中，给予氟尿苷的剂量水平不 大于0.001摩尔/平方米/剂。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，给予氟尿苷0.0003摩尔/平方米/剂。9. 一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：L迈耶，C斯温森，A加诺夫，J雷德曼，
申请(专利权)人：塞拉特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]