【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了用于制备包含经包封的疏水性药物的脂质体制剂的方法，所述脂质体制剂可以是用于治疗诸如过度增殖性病症的疾病的有用制剂。
技术介绍
1、脂质体是具有至少一个围绕水性核的脂质双层的封闭囊泡。脂质体内空间和一个或多个脂质层可包埋多种物质，包括药物、化妆品、诊断试剂、遗传物质和生物活性化合物。由于无毒脂质充当脂质体的基础，因此它们通常表现出低毒性。低毒性加上脂质体增加剂的血浆循环寿命的能力使脂质体成为特别可用于递送药物活性剂的媒介物。在许多情况下，经脂质体递送的药物产生优越的临床功效，并且同时毒性降低。
2、亲脂性以及较小程度上两亲性功能化合物的被动装载比亲水性功能化合物稍微更有效，因为它们在脂质双层和脂质体内(内部)水性介质两者中都有分配。然而，采用被动装载，最终功能化合物与脂质的比率以及包封效率通常较低。药物在脂质体中的浓度等于周围流体的浓度，并且未包埋在内部水性介质中的药物在包封后被洗掉。此外，当将脂质体注射到受试者内时，装载到双层中的药物非常快速地从脂质体中释放。为了在患者体内持续释放药物，优选将药物包封在脂质体的内部之内。
3、可采用跨膜ph梯度或离子梯度将某些亲水或两亲性化合物装载到预先形成的脂质体中(d.zucker等人，journal of controlled release(2009)139：73-80)。这种技术被称为主动或远程装载。适合主动装载的化合物应该能够从可以跨脂质体膜扩散的不带电的形式变为不能够跨脂质体膜扩散的带电形式。通常，通过将功能化合物添加到制备成具有较低的内部/较高的
4、疏水性药物主要被认为能够经由被动装载/组装机制通过膜嵌入而装载到脂质体中。wasan等人在描述使用胶束将微溶性剂转移到脂质体双层中时指出“具有疏水属性的剂可嵌入到脂质双层中，并且这可以通过将剂添加到预先形成的脂质体中来实现。”(us2009/0028931)。然而，这种装载依赖于疏水性药物与脂质双层缔合或被截留在脂质双层中，并且药物可能容易从脂质体中漏出，导致体内保留差，并且药代动力学不太理想。特别地，当药物与脂质双层缔合或截留在脂质双层中而不是包封在脂质体的水性核中时，在将脂质体施用给患者后可能会发生向血流中的快速释放。这对于临床上关注剂量限制性毒性和/或低治疗指数的某些药物来说可能是特别成问题的，正如许多抗赘生物剂的情况。尤其是由于这些原因，在脂质体药物递送领域中需要制备不具有与脂质双层缔合的药物的经脂质体包封的药物的改进方法。这种改进的脂质体制剂可提供有利的药代动力学性质和更大的临床价值。
技术实现思路
1、本公开涉及制备经纯化的脂质体组合物的方法。
2、一方面，提供了制备经纯化的脂质体组合物的方法，所述经纯化的脂质体组合物包含：
3、脂质体，所述脂质体包含：
4、(a)脂质双层；
5、(b)内部介质；和
6、(c)包封在脂质体的内部介质中的治疗剂，
7、其中治疗剂具有低水溶性，并且可以被质子化为质子化形式；
8、所述方法包括：
9、(i)提供粗脂质体组合物；以及
10、(ii)用酸化的水溶液纯化粗脂质体组合物。
11、在一些实施方案中，脂质双层包含第一脂质和第一固醇；且内部介质包含第一装载助剂。
12、在一些实施方案中，第一脂质是聚合物缀合的脂质。例如，在一些实施方案中，第一脂质选自由1，2-二硬脂酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dsg-peg2000)、1，2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dmg-peg2000)、1，2-二棕榈酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dpg-peg2000)和1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚(乙二醇)(如dspe-peg2000)组成的组。在一些实施方案中，第一脂质是dsg-peg2000。
13、在一些实施方案中，脂质双层进一步包含第二脂质。在一些实施方案中，第二脂质是磷脂。在一些实施方案中，第二脂质是二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)。在一些实施方案中，第二脂质是氢化鞘磷脂。
14、在一些实施方案中，内部介质是水性内部介质。在一些实施方案中，水性内部介质是酸性水性内部介质。在一些实施方案中，内部介质进一步包含另外的溶剂。在一些实施方案中，该另外的溶剂是有机溶剂。在一些实施方案中，该另外的溶剂是二甲亚砜(dmso)。
15、在一些实施方案中，第一装载助剂是离子装载助剂。在一些实施方案中，第一装载助剂选自由硫酸铵(as)、蔗糖八硫酸铵(nh4sos)、蔗糖八硫酸钾(ksos)、蔗糖八硫酸三乙醇铵(tea(oh)sos)、蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)和柠檬酸钠组成的组。在一些实施方案中，第一装载助剂是硫酸铵(as)。在一些实施方案中，第一装载助剂是蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)。
16、在一些实施方案中，内部介质进一步包含第二装载助剂。在一些实施方案中，第二装载助剂是离子装载助剂。在一些实施方案中，第二装载助剂选自由硫酸铵(as)、蔗糖八硫酸铵(nh4sos)、蔗糖八硫酸钾(ksos)、蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)和柠檬酸钠组成的组。
17、在一些实施方案中，第一装载助剂是蔗糖八硫酸钾(ksos)，且第二装载助剂是柠檬酸钠。
18、在一些实施方案中，第一固醇是胆固醇或β-谷固醇。
19、在一些实施方案中，治疗剂具有大于约2的clogp。在一些实施方案中，治疗剂的质子化形式具有大于约2的pka。
20、在一些实施方案中，治疗剂是抗血管生成剂、抗代谢物、细胞凋亡诱导剂、细胞周期抑制剂、细胞周期控制抑制剂、检查点抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞毒性剂、dna损伤剂、dna修复抑制剂、线粒体毒物、端粒酶抑制剂、信号转导抑制剂、转录抑制剂、bcl抑制剂、parp抑制剂、hsp90抑制剂、jak抑制剂、atr抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、btk抑制剂、烷化剂、smo抑制剂、抗微管蛋白剂、mek抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、raf抑制剂、braf抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂是选自由bcl-2抑制剂、bcl-xl抑制剂和bcl-2/bcl-xl双重抑制剂组成的组的bcl抑制剂。
21、在一些实施方案中，脂质体进一步包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，该另外的治疗剂被包封在脂质体中。在一些实施方案中，该另外的治疗剂是抗血管生成剂、抗代谢物、细胞凋亡诱导剂、细胞周期抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备经纯化的脂质体组合物的方法，所述组合物包含：
2.如权利要求1所述的方法，其中：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第一脂质是聚合物缀合的脂质。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述第一脂质选自由以下组成的组：1，2-二硬脂酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如DSG-PEG2000)、1，2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如DMG-PEG2000)、1，2-二棕榈酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如DPG-PEG2000)和1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚(乙二醇)(如DSPE-PEG2000)。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述第一脂质是DSG-PEG2000。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述脂质双层进一步包含第二脂质。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二脂质是磷脂。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述第二脂质是二硬脂酰磷酯酰胆碱(DSPC)。
9.如权利要求6或7所述的方
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述内部介质是水性内部介质。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述水性内部介质是酸性水性内部介质。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述内部介质进一步包含另外的溶剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述另外的溶剂是有机溶剂。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述另外的溶剂是二甲亚砜(DMSO)。
15.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是离子装载助剂。
16.如权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂选自由硫酸铵(AS)、蔗糖八硫酸铵(NH4SOS)、蔗糖八硫酸钾(KSOS)、蔗糖八硫酸三乙醇铵(TEA(OH)SOS)、蔗糖八硫酸三乙铵(TEASOS)和柠檬酸钠组成的组。
17.如权利要求2至16中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是硫酸铵(AS)。
18.如权利要求2至16中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是蔗糖八硫酸三乙铵(TEASOS)。
19.如权利要求2至18中任一项所述的方法，其中所述内部介质进一步包含第二装载助剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述第二装载助剂是离子装载助剂。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述第二装载助剂选自由硫酸铵(AS)、蔗糖八硫酸铵(NH4SOS)、蔗糖八硫酸钾(KSOS)、蔗糖八硫酸三乙铵(TEASOS)和柠檬酸钠组成的组。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是蔗糖八硫酸钾(KSOS)，且所述第二装载助剂是柠檬酸钠。
23.如权利要求2至22中任一项所述的方法，其中所述第一固醇是胆固醇或β-谷固醇。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述治疗剂具有大于约2的cLogP。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述质子化形式具有大于约2的pKa。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述治疗剂是抗血管生成剂、抗代谢物、细胞凋亡诱导剂、细胞周期抑制剂、细胞周期控制抑制剂、检查点抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞毒性剂、DNA损伤剂、DNA修复抑制剂、线粒体毒物、端粒酶抑制剂、信号转导抑制剂、转录抑制剂、Bcl抑制剂、PARP抑制剂、PI3K抑制剂、HSP90抑制剂、JAK抑制剂、ATR抑制剂、HDAC抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、BTK抑制剂、烷化剂、SMO抑制剂、抗微管蛋白剂、MEK抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、RAF抑制剂、BRAF抑制剂或蛋白酶体抑制剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述治疗剂是选自由Bcl-2抑制剂、Bcl-XL抑制剂和Bcl-2/Bcl-XL双重抑制剂组成的组的Bcl抑制剂。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述脂质体进一步包含另外的治疗剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述另外的治疗剂被包封在所述脂质体中。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗血管生成剂、抗代谢物、细胞凋亡诱导剂、细胞周期抑制剂、细胞周期控制抑制剂、检查点抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞毒性剂、DNA损伤剂、DNA修复抑制剂、线粒体毒物、端粒...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备经纯化的脂质体组合物的方法，所述组合物包含：
2.如权利要求1所述的方法，其中：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第一脂质是聚合物缀合的脂质。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述第一脂质选自由以下组成的组：1，2-二硬脂酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dsg-peg2000)、1，2-二肉豆蔻酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dmg-peg2000)、1，2-二棕榈酰基-外消旋-甘油-3-甲氧基聚(乙二醇)(如dpg-peg2000)和1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚(乙二醇)(如dspe-peg2000)。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述第一脂质是dsg-peg2000。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述脂质双层进一步包含第二脂质。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二脂质是磷脂。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述第二脂质是二硬脂酰磷酯酰胆碱(dspc)。
9.如权利要求6或7所述的方法，其中所述第二脂质是氢化鞘磷脂。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述内部介质是水性内部介质。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述水性内部介质是酸性水性内部介质。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述内部介质进一步包含另外的溶剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述另外的溶剂是有机溶剂。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述另外的溶剂是二甲亚砜(dmso)。
15.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是离子装载助剂。
16.如权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂选自由硫酸铵(as)、蔗糖八硫酸铵(nh4sos)、蔗糖八硫酸钾(ksos)、蔗糖八硫酸三乙醇铵(tea(oh)sos)、蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)和柠檬酸钠组成的组。
17.如权利要求2至16中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是硫酸铵(as)。
18.如权利要求2至16中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)。
19.如权利要求2至18中任一项所述的方法，其中所述内部介质进一步包含第二装载助剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述第二装载助剂是离子装载助剂。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述第二装载助剂选自由硫酸铵(as)、蔗糖八硫酸铵(nh4sos)、蔗糖八硫酸钾(ksos)、蔗糖八硫酸三乙铵(teasos)和柠檬酸钠组成的组。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述第一装载助剂是蔗糖八硫酸钾(ks...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·塔蒂，L·万，S·M·加格，高均，P·莱格罗斯，
申请(专利权)人：塞拉特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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