喜树碱和氟嘧啶的组合物制造技术

包含具有稳定结合喜树碱和氟嘧啶的脂质体的组合物，当给予这些药物的组合时，该组合物用于增强疗效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喜树碱和氟嘧啶的组合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求2003年4月2日提交的美国序列号60/460,169的权利，其内容通过引用包括于此。
本专利技术涉及改善治疗药物组合传递的组合物和方法。更具体的说，本专利技术涉及提供嘧啶和喜树碱药剂及其衍生物组合的传递系统。专利技术背景许多威胁生命的疾病如癌症、艾滋病、感染性疾病、免疫病症和心血管疾病的进程受多种分子机制的影响。由于这种复杂样性，用单一药剂治疗获得的成功是有限的。因此，常常使用药剂组合来对抗疾病，尤其是治疗癌症。似乎给予药剂的数量与癌症，如急性淋巴细胞白血病与转移性结肠直肠癌之间具有强相关性(Frei，等，Clin.Cancer Res.(1998)4：2027-2037；Fisher，M.D.，Clin Colorectal Cancer(2001)Aug；1(2)：85-86)。尤其是，已用嘧啶类似物和喜树碱衍生物的组合成功治疗胃癌和结肠直肠癌，并且，研究其对食管癌的作用。临床试验利用嘧啶类似物、氟尿嘧啶(5-FU)与喜树碱(伊立替康)和甲酰四氢叶酸治疗晚期结肠直肠癌，证明超过仅用5-FU的提高的存活率(Fisher，M.D.(上述)；和美国专利6,403,569)。Fisher还指出，在5-FU首次治疗后发展的5-FU抗药性结肠直肠癌的患者，用5-FU、伊立替康(CPT-11)和甲酰四氢叶酸联合治疗，也显示存活率增加，因而证明这些药物组合在治疗耐药癌症中的其它潜在用途。喜树碱是在中国喜树和亚洲殷柴龙(nothapodytes)树的树皮中发现的基于喹啉的生物碱。喜树碱的许多衍生物，包括半合成和合成衍生物如托泊替康和伊立替康，具有抑制拓扑异构酶I的独特能力，使它们称为高度活化-->的细胞致死剂。拓扑异构酶I是负责DNA缠绕和解旋的细胞酶。当DNA不能解旋时，DNA信使的转录不能发生，蛋白质不能合成，最终导致细胞死亡。高速分裂的细胞如癌细胞，对喜树碱衍生物尤其敏感，因其DNA不断解旋以复制子细胞。在开放状态，已显示DNA易受喜树碱药物的插入，最终导致DNA断裂和细胞死亡。嘧啶类似物，如5-FU和阿糖胞苷(阿糖胞苷或araC)，是类似嘧啶核苷酸的抗代谢物。大多数抗代谢剂物具有不同的作用方式。例如，5-FU起胸苷酸合酶的自杀失活剂作用，共价修饰酶的活性部位。胸苷酸合酶是DNA从头合成中限速的不可逆步骤，催化dUMP转化为dTMP。该步骤的暂时阻断导致细胞死亡。相反，阿糖胞苷被细胞酶生物活化为araCMP，使其与DNA聚合酶的交替底物CTP竞争。araCMP掺入DNA中，因而抑制增长的DNA链的进一步合成。这种抗增殖特性使抗代谢物能够有效地治疗结肠、乳房、头、颈、胃和胰的癌症，因为快速分裂细胞对这些药物的作用高度敏感。虽然大约40年前临床试验中已引入5-FU，但是直到二十世纪九十年代早期才研究了涉及喜树碱衍生物与嘧啶类似物的组合的试验(Furuta，T.和Yokokura，T.，Gan To Kagaku Ryoho(1991)Mar；18(3)：393-402)。多年来，研究者继续证明，通过给予多种嘧啶/喜树碱组合的游离药物混合物，有希望改善癌症的治疗。(参见PCT专利申请WO 00/66125和WO 01/62235)。尽管使用嘧啶/喜树碱药物混合物有优势，但是也存在各种缺点限制治疗应用。例如，给予游离药物混合物常常导致一种或所有药物在到达肿瘤部位前快速清除。由于这个原因，许多药物已掺入设计的传递载体中，以“保护”药物不受导致其从血流清除的机制的影响。众所周知，脂质体具有提供“保护”作用的能力，它们能延长治疗药物的半衰期。包封于合理设计的传递载体中也能产生协调的包封药物的药物动力学。然而，已证明特殊药物或多于一种药物配制入传递载体中是困难的，因为载体的脂质组合物常常特异地影响个别药物的药物动力学。因此，适合于一种药物的保留和释放的组合物可能不适用于第二种药物的保留和释放。近来，虽然在临床试验中成功利用了许多活性嘧啶/喜树碱药物-->组合，但是尚未描述设计了一种能够控制两种药物的药物动力学，因而肿瘤传递的药物制剂。例如，授权于W.Achterrath，公开于2002年6月11日的美国专利6,403,569声称假如有至少200mg/m2甲酰四氢叶酸，通过给予喜树碱衍生物、5-FU和甲酰四氢叶酸(与维生素叶酸有关的化合物，5-FU治疗期间的标准治疗实践)的协同量治疗癌症的方法，但是没有提及保证传递和/或增加循环持续时间的药物制剂。本专利技术研究人员已鉴定容纳嘧啶和喜树碱衍生物所需的具体传递载体制剂，得到每个药剂较高的载药量和持久的药物释放。他们还阐明，如果包封于脂质体，这些药物的协同比例在血流房室中可维持一段时间，与游离药物混合物相比，效果提高。
技术实现思路
本专利技术涉及使用稳定地结合至少一种氟嘧啶和一种水溶性喜树碱的脂质体载体，给予有效量的氟嘧啶/喜树碱药物组合的组合物和方法。组合物以合适的的方式，使两种或多种药物传递至病变部位，因而保证在病变部位存在所需比例的药物。无论药物是共包封于基于脂质的传递载体中，或是分别包封于单个基于脂质的传递载体中以使在病变部位维持所需比例，都可得到此结果。通过基于脂质的传递载体本身控制组合物的药物动力学(PK)，以达到合适的传递(假设传递系统的PK是可比较的)。因此，一方面，本专利技术提供非肠道给药的脂质体组成，该组合物含有至少一种氟嘧啶和一种水溶性喜树碱，它们以治疗有效比例结合脂质体能产生所需、优选是非拮抗效果。通过在浓度范围内，评价药物对相关细胞培养或无细胞体系，以及个体患者活组织检查的肿瘤细胞匀浆的生物活性或作用来确定药物的治疗有效比例。优选的组合物是伊立替康和氟尿嘧啶(5-FU)或伊立替康和氟脱氧尿苷(FUDR)。可使用能够确定维持所需疗效的药物比例的任何方法。组合物含有至少一种氟嘧啶和一种水溶性喜树碱，氟嘧啶与水溶性喜树碱的摩尔比能够对相关培养细胞或无细胞体系和肿瘤细胞匀浆显示所需，优选非拮抗的生物效应。“相关”细胞，申请者是指适用于测试所需-->生物效应的至少一种细胞培养或细胞系。当这些药物用作抗肿瘤药时，“相关”细胞是由国立癌症研究所(NCI)/国立卫生研究院(NIH)的发展治疗规划(Developmental Therapeutics Program)(DTP)鉴定，作为适用于抗癌药物发现计划的细胞系。目前，DTP筛选使用60中不同的人肿瘤细胞系。需要证明关于至少一种该细胞系的所需活性。“肿瘤细胞匀浆”，申请者是指患者活组织检查或形成全细胞样品的肿瘤的机械或化学破裂产生的细胞。合格医师可通过标准医学技术提取整体肿瘤或肿瘤活组织检查，在实验室中采用许多本领域公知的方法将组织匀浆成单一的全细胞。另一方面，本专利技术涉及通过施用本专利技术组合物将治疗有效量的氟嘧啶/水溶性喜树碱组合传递至所需靶点的方法。本专利技术还涉及通过给予稳定地结合第一传递载体的氟嘧啶和稳定地结合第二传递载体的水溶性喜树碱，传递治疗有效量的氟嘧啶/水溶性喜树碱药物组合方法。第一和第二传递载体可包含于独立小瓶中，同时或相继给予患者小瓶的内容物。在一个实施例中，施用氟嘧啶与水溶性喜树碱的比例是非拮抗的。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含脂质体的组合物，所述脂质体以对相关细胞或肿瘤细胞匀浆具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应的喜树碱／氟嘧啶摩尔比，稳定结合至少一种水溶性喜树碱和至少一种氟嘧啶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-2 60/460,1691.一种包含脂质体的组合物，所述脂质体以对相关细胞或肿瘤细胞匀浆具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应的喜树碱/氟嘧啶摩尔比，稳定结合至少一种水溶性喜树碱和至少一种氟嘧啶。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述对相关细胞或肿瘤细胞匀浆的所需细胞毒性、细胞停滞或生物效应是非拮抗的。3.如权利要求1所述的组合物，还包含足以稳定所述氟嘧啶的甲酰四氢叶酸。4.如权利要求2所述的组合物，还包含足以稳定所述氟嘧啶的甲酰四氢叶酸。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性喜树碱是伊立替康(CPT-11)、托泊替康、9-氨基喜树碱或勒托替康。6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性喜树碱是水不溶性喜树碱的亲水盐。7.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述水溶性喜树碱是伊立替康(CPT-11)或托泊替康。8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氟嘧啶是氟尿苷、氟尿嘧啶或UFT(替加氟/尿嘧啶)。9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质体包括含磷脂酰胆碱的脂质。10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述含磷脂酰胆碱的脂质是DSPC或DAPC。11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质体含有磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇。12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述磷脂酰甘油是DSPG或DMPG。13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质体含有固醇。14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述固醇是胆固醇。-->15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述胆固醇存在的量小于20mol％。16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质体含有金属离子溶液。17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述金属离子是铜。18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述金属离子溶液是Cu(葡糖酸)2或CuSO4。19.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：L迈耶，M巴利，M韦伯，P塔蒂，S约翰斯通，
申请(专利权)人：塞拉特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]