储存稳定的组合物以及治疗眼睛屈光不正的方法技术

本发明专利技术提供了用于储存稳定的醋克立定的组合物和方法。所述组合物优选包括醋克立定，睫状肌麻痹剂，表面活性剂，张力调节剂和任选地粘度增强剂和抗氧化剂。本发明专利技术进一步提供了使用储存稳定的醋克立定组合物治疗眼睛屈光不正的方法。

Storage of stable compositions and treatment of refractive errors of the eyes

The present invention provides a composition and method for storing stable acetic acid. The composition preferably comprises aceclidine, cycloplegic agent, surface active agent, tension regulator and optionally a viscosity enhancing agent and antioxidant. The invention further provides a method for the treatment of ametropia of the eyes by using a stable storage of a stable acetate composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】储存稳定的组合物以及治疗眼睛屈光不正的方法
技术介绍
随着人年龄的增长，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了，除了远视力得到矫正或裸视视力极好以外。例如，10岁的人可聚焦于仅仅距离其眼睛三英寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍旧保持极好的远视力；40岁的人，六英寸(0.15米)；60岁，不方便的39英寸(1.0米)。在具有良好的肉眼远视力的个体中最小焦距渐增的状况被称为远视眼，粗略翻译为“老花眼”。优异的肉眼远视力也被称为正视。不能聚焦于远焦点被称为近视，不能聚焦于近焦点被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，近视力被认为是距眼睛小于1米的焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。从远点到近点或之间的任何焦点的焦距的变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度按照焦距(以米为单位)的倒数进行计算。例如，从10岁的眼睛到60岁的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。第一次抱怨远视眼的最高发生率发生在42-44岁的人们中。发生远视眼是由于随着人年龄的增加，眼睛利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩眼睛的调节能力降低了。该调节能力的降低导致正常厚度方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体的前部表面的曲率增加。受到远视影响的重要的近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读字体(16英寸)。老花眼是衰老的一个正常且不可避免的结果，并且对40多岁的许多人来说是他们变老的第一个明显的标志。一项研究发现在2005年全球超过10亿人是老花眼。同一研究预测，该数据到2050年将翻倍。如果每个超过45岁的人都视为老花眼，那么2010年仅在美国估计有1.2亿人是老花眼。随着婴儿潮出生的人到了危机年龄，该数据只会增加。老花眼带来了一个污名，这是由于许多需要同时聚焦在远处和近处的工作(其几乎立即发生)中快速活动的能力的限制所造成的。在老花眼患者中，这些工作只能通过使用眼镜、隐形眼镜或进行侵入性手术来完成。一种这样的光学修正，单眼视程序，可以通过使用眼镜，隐形眼镜甚至手术来执行。单眼视程序矫正一只眼镜用于近焦，另一只眼睛用于远视。但是，单眼视矫正通常伴随着深度感知和远视视力(特别是在微弱光线下(例如，晚上))的丧失。已经开发的用于缓解老花眼的其他的外科手术方法包括：(1)植入人工晶体(TechnolasPerfectVisionGMBH的注册商标)；(2)角膜重塑(PresbyLASIK和导电性角膜移植术)；(3)巩膜带扩张；和(4)植入角膜嵌体(FlexivuePresbiBioLLC的注册商标；AcuFocus，Inc.andVue+的注册商标)。AcuFocus生产的角膜嵌体是通过在角膜上植入针孔来提高焦点深度。通过通用缩瞳剂，如毛果芸香碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)，卡巴胆碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)和碘化磷(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以达到类似的效果。这些通用缩瞳剂引起睫状肌收缩增加以及诱导剩余储量的调节，在仍然保持部分调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。虽然这些通用缩瞳剂通过由瞳孔缩小(即收缩)诱导的针孔效应还产生提高到发生调节的程度的焦深，但是针孔效应仅仅部分地抵消对于远距离的诱导的调节性近视。在一些情况中，例如采用匹鲁卡品或卡巴可，诱导的调节可造成高达5度或更多的屈光度的诱导近视，这通常导致诱导近视在焦点从远到近的变化中引起模糊的远视力。这些通用缩瞳剂同样引起大量发红、严重鼻噻以及造成睫状肌痉挛，其通常导致严重的长期不适。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可导致视网膜脱离。许多专利和专利申请中已经记载了用于治疗老花眼的缩瞳剂。美国专利号6291466和6410544描述了使用毛果芸香碱调节睫状肌收缩来使眼睛恢复到其静止状态并且可能恢复其调节能力。美国专利申请号2010/0016395描述了使用毛果芸香碱与非甾体抗炎药，双氯芬酸来减轻睫状肌痉挛引起的偏头痛和增加睫状肌收缩被管制的时间。国际PCT专利申请WO/2013/041967描述了使用毛果芸香碱与羟甲唑啉或美洛昔康来暂时的抑制诸如老花眼的眼部疾病。美国专利号8299079(HEKDevelopmentLLC)描述与溴莫尼定，浓度为0.05％至3.0％w/v一起使用直接作用的通用缩瞳剂例如毛果芸香碱、卡巴可和碘依可酯了。然而，使用浓度大于或等于0.05％w/v的溴莫尼定会导致充血反弹增加。例如，每天使用两次0.20％w/v的溴莫尼定(Allergan,Inc.的注册商标)的患者中有25％会出现发红反弹。缩瞳治疗老花眼的尝试均会引起短暂的瞬时近视，其以全部作用持续时间(通常持续数小时)近视视力的改善为代价将远视视力降低到法定盲或者更差。此外，醋克立定在溶液中不稳定。通常，醋克立定储存在两个瓶子的系统中；其中一个瓶子内含有冻干的醋克立定，另一个瓶子内含有在局部滴注前使醋克立定恢复原状的必要的稀释液。该两个容器的系统存在重组不当的风险因而会带来老花眼治疗不当。因此，该领域需要一种无创方便且副作用小的治疗老花眼方法。具体地，需要一种眼科组合物，其能够使患有老花眼的人能够将焦点聚焦在近处对象上，而不会有明显的副作用，如远视视力减弱，视力模糊，疼痛，发红，夜间驾驶受损或失去微光视觉能力，诱发鼻塞，或视网膜脱落的风险。进一步地，本领域需要一种储存稳定的醋克立定组合物。
技术实现思路
在一些实施方式中，本专利技术涉及用于治疗老花眼的组合物和方法。在一些实施方式中，本专利技术涉及包含毒蕈碱激动剂的治疗老花眼的组合物和方法，其中毒蕈碱激动剂优先激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体。在更优选的实施方式中，毒蕈碱激动剂对M1的选择性高于M3。在一些实施方式中，本专利技术涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含优先激活M1和M3毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱激动剂。在一些实施方式中，本专利技术涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含选自由醋克立定、他沙立定、沙可美林、西维美林、WAY-132983、AFB267B(NGX267)、AC-42、AC-260584、77-LH-28-1和LY593039或其任何药学上可接受的盐、酯、类似物、前药或衍生物组成的组的毒蕈碱激动剂。在一些实施方式中，本专利技术涉及治疗老花眼的组合物和方法，其包含仅激活M1毒蕈碱乙酰胆碱受体的毒蕈碱受体激动剂。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及包含醋克立定的用于治疗老花眼的眼科组合物。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及包含醋克立定和睫状肌麻痹剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及包含醋克立定和选择性α-2肾上腺素受体激动剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及包含醋克立定、睫状肌麻痹剂和选择性α-2肾上腺素受体激动剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及包含通用缩瞳剂和睫状肌麻痹剂的用于治疗老花眼的眼科组合物。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及本专利技术的眼科组合物，其包括：通用缩瞳剂、毒蕈碱激动剂或醋克立定；任选地睫状肌麻痹剂；任选地选择性α-2肾上腺素受体激动剂；粘度增强剂；和选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合组成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗老花眼的眼科组合物，包括：浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂；表面活性剂；张力调节剂；和任选地，粘度增强剂，其中所述组合物的pH为约4.75至约5.0，以及所述组合物在约2至约8℃下的粘度为约1至约5000厘泊(cps)，其中w/v表示重量体积比。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.18 US 14/742,903;2015.06.18 US 14/742,9211.一种用于治疗老花眼的眼科组合物，包括：浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂；表面活性剂；张力调节剂；和任选地，粘度增强剂，其中所述组合物的pH为约4.75至约5.0，以及所述组合物在约2至约8℃下的粘度为约1至约5000厘泊(cps)，其中w/v表示重量体积比。2.根据权利要求1所述的组合物，其中：睫状肌麻痹剂选自哌仑西平、托吡卡胺、盐酸环喷托脂、4-二苯乙酰基-N-甲基哌啶甲基碘(4-DAMP)、AF-DX384、美索曲明、三甲丙咪嗪、达非那新、索利那新、托特罗定、奥昔布宁、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥腾折帕及其组合；表面活性剂选自聚乙二醇40硬脂酸酯、伽马环糊精、磺丁基醚β-环糊精、2-羟丙基环糊精、十二醇硫酸钠、月桂醇硫酸酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酸酯、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、烷基聚乙二醇、环糊精及其组合；张力调节剂选自甘露醇，氯化钠，氯化钾，甘油及其组合；以及任选的粘度剂不是多糖。3.根据权利要求2所述的组合物，其中：所述睫状肌麻痹剂为托吡卡胺；所述表面活性剂为聚乙二醇40硬脂酸酯；所述张力调节剂为甘露醇。4.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自粘度增强剂和抗氧剂，所述粘度增强剂选自由瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐、壳聚糖、结冷胶、透明质酸、葡聚糖和卡波姆组成的组，其中粘度在局部滴注前为约1至约5000厘泊(cps)，在局部滴注过程中约1至约50厘泊，所述抗氧剂选自柠檬酸盐、一水柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸二钙及其组合。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种赋形剂为选自卡波姆934和卡波姆940的粘度增强剂，粘度在约2至约8℃条件下为约1至约5000(cps)。6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种赋形剂为抗氧剂，其中抗氧剂为一水柠檬酸。7.一种用于治疗老花眼的眼科组合物，包括：浓度约0.25％至约2.0％w/v的醋克立定；浓度约0.025％至约0.1％w/v的睫状肌麻痹剂；浓度约2.0％至约10.0％w/v的聚乙二醇40硬脂酸酯；浓度约0.5％至约6.0％w/v的甘露醇；浓度约3毫摩尔的选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬磷酸盐缓冲剂的缓冲剂；任选地浓度约0.1％至约0.2％w/v的一水柠檬酸；任选地浓度约0.01％至约1.0％w/v的选自卡波姆934和卡波姆940的粘度增强剂；和任选地浓度约0.02％w/v的苯扎氯胺(“BAK”)，其中所述组合物的pH为约4.75至5.0，在约2至约8℃的条件下所述组合物的粘度为约1至约5000厘泊(cps)，其中w/v表示重量体积比。8.根据权利要求7所述的组合物，其中醋克立定的浓度为约1.45％至约1.75％w/v，托吡卡胺的浓度为约0.042％w/v，聚乙二醇40硬脂酸的浓度为约4.5％至约5.5％w/v，甘露醇的浓度为约2.5％至约4.0％w/v，任选地，一水柠檬酸的浓度为约0.1％w/v，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔德·霍恩，李·诺丹，
申请(专利权)人：远视眼治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US