一种Fascaplysin的衍生物及制备方法与用途技术

本发明专利技术公开一种Fascaplysin的衍生物，及其制备和在药物中的应用。本发明专利技术的Fascaplysin的衍生物通式如式(Ⅰ)示，本发明专利技术的化合物可在制备预防或

A derivative and preparation method and use of Fascaplysin

The present invention discloses a derivative of Fascaplysin and its preparation and application in the drug. The derivative general formula of the Fascaplysin (I) shows that the compound of the invention can be prepared to prevent or be prophylactic.

【技术实现步骤摘要】
一种Fascaplysin的衍生物及制备方法与用途
本专利技术涉及一种化合物及其制备和这种化合物的用途，确切讲本专利技术涉及一种Fascaplysin的衍生物，及其制备和在药物中的应用。
技术介绍
Fascaplysin是一种红色色素，在1988年首先由Rolletal.从斐济海洋海绵Fascaplysinopsissp中分离出，也是第一个天然存的五环环系12H-吡啶并[1,2-a：3,4-b]二吲哚成员。Fascaplysin表现出广泛的生物活性，包括抗细菌，抗真菌，抗病毒，HIV-1-RT，p56酪氨酸激酶，抗疟疾，对许多癌细胞系也有效，以及CDK4抑制作用。Fascaplysin可以抑制几种微生物的生长，包括金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，白色念珠菌和酿酒酵母。fascaplysin显示出对小鼠白血病细胞L-1210的增殖的抑制，ED50值为0.2μM/mL，并且在鼠肿瘤细胞毒性测定中显示出选择性。Fascaplysin表现出对人宫颈癌HeLa细胞的抗增殖作用，通过外源性死亡途径和线粒体途径诱导凋亡，但不能在G1期进行细胞周期阻滞。Fascaplysin通过血管内皮生长因子(VEGF)阻断和对人脐静脉内皮细胞进行细胞周期阻滞和凋亡，使其显示出抗血管生成活性。最近Yan等人报道了fascaplysin抑制S180细胞植入肿瘤的生长，可能通过凋亡，抗血管生成或细胞周期停滞机制。Fascaplysin同样显示出特异性CDK4抑制活性，其IC50值为0.35μM，并且还阻断癌细胞在细胞周期的G0/G1期的生长。然而，同样可以观察到fascaplysin对其他CDKs的活性较差，CDK1/CyclinB的IC50>100μM，CDK2/CyclinA和CDK-2/CyclinE的IC50>50μM，CDK5/p35的IC50值为20μM。有趣的是，CDK4/CyclinD2和CDK4/CyclinD3在>100μM浓度时不被抑制，而CDK6/CyclinD2被抑制，其IC50为35μM。这可以反映细胞周期蛋白与其CDKs以不同的方式结合。Fasacaplysin由于其平面五环结构，还显示出DNA插入活性。研究发现fascaplysin的结合模式和亲和常数与其他典型的DNA嵌入剂的结合模式和亲和常数相当。这种嵌合使fascaplysin具有较高细胞毒性，毒副作用大，严重限制了其临床应用。
技术实现思路
本专利技术研究了大量国内外文献的基础上，以具有特异选择性的CDK4小分子抑制活性的天然产物Fascaplysin(平面五环季铵盐)为先导化合物，利用计算机辅助药物设计软件设计了一系列Fascaplysin的衍生物，以降低其DNA嵌入能力，以及保留CDK4抑制剂的药效作用，药理实验证明，本专利技术的化合物具有较好抗肿瘤活性。本专利技术的化合物通式如式(Ⅰ)示：其中，取代基R1为氯、甲基、甲氧基、硝基。本专利技术所述式(Ⅰ)示化合物制备方法参见式(Ⅱ)，即：在反应容器中依次加入1,2二氯乙烷(20ml)、三光气(2mmol)，冰浴搅拌下将相应的胺(4mmol)、三乙胺(16mmol)溶于1,2二氯乙烷中逐滴加入圆底烧瓶中(t＝30min)，完毕后85℃回流搅拌4h，反应液通过减压蒸馏就可以得到中间体异氰酸酯。中间体加入1,2二氯乙烷(20ml)，搅拌下分批加入色胺(4mmol)，随后加入三乙胺(5mmol)，室温搅拌24h，点板监测，待产物点颜色不再加深，副产物有淡点出现，反应即停止，减压蒸馏，依次用饱和氯化钠水溶液，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，色谱柱(石油醚:二氯甲烷：乙酸乙酯＝4:2:1)提纯得到目标化合物。本专利技术式(Ⅰ)示化合物可在制备预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂有关的疾病的药物中的应用。本专利技术式(Ⅰ)示化合物在于可在制备预防或治疗下列疾病的药物中的应用,所述疾病是:黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌。上述化合物包括式(Ⅰ)示化合物及其在药学上可接受的盐，例如与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。本专利技术的化合物主要是针对以CDK4为靶点，天然产物fascaplysin结构改造的一系列化合物，保留CDK4抑制剂的药效作用，化合物产率高，在空气中相对较稳定，水溶性比较好，操作简单，其制备方法相对与现有技术优点是：原料易得，价格低廉，制备路线短，制备方法简单，生产成本低。附图说明图1Fascaplysin与CDK4/CyclinD1分子对接示意图。图2Ⅰ-9与CDK4/CyclinD1分子对接示意图。具体实施方式一、式(Ⅰ)的化合物的制备参见下式，即：Reagentsandconditions:(a)BTC,TEA,ClCH2CH2Cl,85℃4h；(b)TEA,ClCH2CH2Cl,rt24h；在圆底烧瓶中依次加入1,2二氯乙烷(20ml)、三光气(2mmol)，冰浴搅拌下将相应的胺(4mmol)、三乙胺(16mmol)溶于1,2二氯乙烷中逐滴加入圆底烧瓶中(t＝30min)，完毕后85℃回流搅拌4h，反应液通过减压蒸馏就可以得到中间体异氰酸酯。中间体加入1,2二氯乙烷(20ml)，搅拌下分批加入色胺(4mmol)，随后加入三乙胺(5mmol)，室温搅拌24h，点板监测，待产物点颜色不再加深，副产物有淡点出现，反应即停止，减压蒸馏，依次用饱和氯化钠水溶液，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，色谱柱(石油醚:二氯甲烷：乙酸乙酯＝4:2:1)提纯得到目标化合物。本专利技术实施例优选制备出以下结构化合物：N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-苯基脲(Ⅰ-1)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(2-甲基苯基)脲(Ⅰ-2)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(3-甲基苯基)脲(Ⅰ-3)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(2-氯苯基)脲(Ⅰ-4)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(3-氯苯基)脲(Ⅰ-5)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(4-氯苯基)脲(Ⅰ-6)：N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲(Ⅰ-7)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(3-硝基苯基)脲(Ⅰ-8)N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-(4-硝基苯基)脲(Ⅰ-9)上述化合物的表征如下：N-[2-(1H-吲哚-3-)乙基]-N’-苯基脲(Ⅰ-1)米白色固体；产率：24.11％；mp:190-191℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ10.85(s,1H,NH),8.48(s,1H,NH),7.57(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.36(dd,J＝13.6,8.1Hz,3H,Ar-H),7.20(dd,J＝13.3,5.3Hz,3H,Ar-H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H,Ar本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(Ⅰ)示的化合物，

【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)示的化合物，其中取代基R1为氯、甲基、甲氧基、硝基。2.权利要求1所述化合物制备方法如式(Ⅱ)，即：在反应容器中依次加入1,2二氯乙烷20ml、三光气2mmol，冰浴搅拌下将相应的胺4mmol、三乙胺16mmol溶于1,2二氯乙烷中逐滴加入圆底烧瓶中，完毕后85℃回流搅拌4h，反应液通过减压蒸馏就可以得到中间体异氰酸酯，中间体加入1,2二氯乙烷20ml，搅拌下分批加入色胺4mmol，随后加入三乙胺5mmol，室温搅拌24h，点板监测，待产物点颜色不再加深，副产物有淡点出现，反应即停止，减压蒸馏，依次用饱和氯化钠水溶液，5％碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，色谱柱提纯得到目标化合物。3.权利要求1所述化合物用于制备预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂有关的疾病的药物，所述为化合物式(Ⅰ)示化合物及其在...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺殿，胡春红，胡敏敏，孙晓飞，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62