本发明专利技术涉及一种制备N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑胺盐酸盐的方法。具体地，所述的方法采用化合物(Ⅱ)为起始原料，经过简单的取代和精制成盐便可制得N‑((1R)‑1‑(1‑萘基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑胺盐酸盐(Ⅰ)。该合成路线具有操作简便，环境友好，收率好，获得的产品的光学纯度高，易于工业化生产等优点。
【技术实现步骤摘要】
一种制备N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的方法
本专利技术涉及化学合成领域，具体地，涉及一种制备N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的方法。
技术介绍
盐酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)，其化学名为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，是由美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟钙剂，是第2代钙受体调节剂，通过激活甲状旁腺细胞上的钙受体直接抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌，体内吸收良好，生物利用度好(约80％)，人服用后3h达到最大血药浓度，且具有长期服用耐受性，安全性高，服用方便等优点。于2004年首次在美国上市，便受到病患者的优先选择药物。盐酸西那卡塞的化学结构如下：目前，现有技术中已知的合成方法有以下几种：方法一：该方法是专利CN101993379中报道的合成西那卡塞的制备方法，该方法用Ti(iPrO)4作催化剂，反应过程对无水条件要求高，后处理困难，使用不稳定且价格较高的炔烃化合物做为反应原料，不利于工业化生产。方法二：该方法是专利US2001/6211244以及文献[DrugsoftheFuture，831-836，27(9)，2002]报道的合成方法，该方法同样使用对反应条件苛刻的Ti(iPrO)4做催化剂；且第二步反应中采用氰基硼氢化钠做还原催化剂，毒性较大，不利于环境保护。方法三：该方法是专利WO2008/058235报道的合成方法，该方法第一步还原反应中采用易燃易爆氢化锂铝做还原剂，操作比较危险，工业化操作不太现实；第二步采用硫酸做催化剂，容易产生大量废酸，增加环境负担。方法四：该方法是专利WO2007/127445和US2007/0259964报道的合成西那卡塞盐酸盐的方法。该方法反应步骤较多，生产循环周期较长，总体生产成本增加。第一步还原采用重金属钯碳或者铂做还原催化剂，不仅增加后处理复杂性，还造成重金属环境污染。方法五：方法六：方法五和方法六为专利US6211244报道的合成方法，方法五最大缺点就是最后一步需要手性HPLC分离，收率大大打折，这只能用于实验室制备，不利于工业化生产。而方法六中采用价格昂贵，毒性大且不利于操作的二异丁基铝做试剂，第三步还原还采用毒性较大氰基硼氢化钠做还原试剂，因此也不利于工业化生产。综上所述，本领域尚缺乏一种合成操作简单，反应条件温和，环境友好，产率高，适合工业化生产的制备N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐的方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：其中，R选自下组：CH3SO3、p-MeC6H4SO3、C6H5SO3、Br或I；(a)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物；(b)在惰性溶剂中，用所述的步骤(a)得到的式(IV)化合物制备式(I)化合物。在另一优选例中，所述步骤(a)中的碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、DMAP、DBU、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比为：1：0.8～1.2。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的式(II)化合物和碱催化剂的摩尔比为：1：1～5，优选为1:1-3，更优选为1:1.5-2.5。在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、DIPEA，或其组合。在另一优选例中，所述步骤(a)的反应温度为-20～60℃。在另一优选例中，所述步骤(a)的反应温度为：-5～55℃、-10～50℃、-5～45℃、0～40℃、5～35℃、10～30℃。在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇和/或THF。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，在所述的式(IV)化合物的惰性溶剂溶液中加入盐酸，从而形成式(I)化合物。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、或其组合。在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙醇，或其组合。在另一优选例中，所述步骤(b)的反应温度为0～60℃。在另一优选例中，所述步骤(b)的反应温度为5～55℃、10～50℃、15～45℃、20～40℃。在本专利技术的第二方面，提供了一种制备西那卡塞(IV)的方法，所述方法包括步骤(a)：在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物；式中，R选自下组：CH3SO3、p-MeC6H4SO3、C6H5SO3、Br、I。在本专利技术的第三方面，提供了一种盐酸西那卡塞(I)的制备方法，所述方法包括步骤：(a)通过如权利要求6所述的方法制备得到式(IV)化合物：(b)在惰性溶剂中，在酸性条件下，将所述式(IV)化合物转化为盐酸西那卡塞(I)：在另一优选例中，所述的酸性条件为盐酸存在下。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过研究，意外地发现，本专利技术所述的制备盐酸西那卡塞的方法，与现有的合成方法相比，合成操作更加简单，反应条件温和，环境友好，产率高，更加适合工业化生产。在此基础上完成了本专利技术。术语如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素选自Br和I。如本文所用，术语“西那卡塞”和“N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺”可互换使用，均指如式(IV)所示的化合物：如本文所用，“盐酸西那卡塞”和“N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物：制备方法下面更具体地描述本专利技术中间体以及式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本专利技术构成任何限制。本专利技术化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本专利技术所属领域的技术人员容易的进行。本专利技术研究设计了一种新型的西那卡塞合成路线，该路线操作简单，后处理简便，避免传统的手性拆分繁琐的操作程序，且获得的产品的光学纯度高，适合工业化生产，是一种全新的合成路线。本路线具体的合成步骤如下：其中R为C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：其中，R选自下组：CH3SO3、p-MeC6H4SO3、C6H5SO3、Br或I；(a)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应，得到式(Ⅳ)化合物；(b)在惰性溶剂中，用所述的步骤(a)得到的式(IV)化合物制备式(I)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱催化剂选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、DMAP、DBU、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌嗪、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比为：1：0.8～1.2。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的式(II)化合物和碱催化剂的摩尔比为：1：1～5。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、D...
【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李健之，刘海，池王胄，郑肖利，孙黎，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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