MU类鸦片受体拮抗剂与类鸦片药剂的组合剂型制造技术

本发明专利技术提供一种外周mu类鸦片拮抗剂阿西洛仑(axelopran)的固体组合物和实时释放型的mu类鸦片拮抗剂阿西洛仑硫酸盐与可缓释释放、持续释放、调节释放、或控制释放型的类鸦片镇痛剂的组合剂型，和制备此组合剂型的方法。

Combination of opioid receptor antagonists and opioid agents of class MU

The present invention provides a peripheral opioid antagonist Aarthi Lo Leon mu (axelopran) mu opioid antagonist combination dosage solid composition and real-time release agent of Aarthi Lo Leon sulfate and opioid analgesia can release, sustained release, controlled release, or controlled release agent, and preparation method of this dosage form.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MU类鸦片受体拮抗剂与类鸦片药剂的组合剂型
本专利技术涉及一种外周mu类鸦片受体拮抗剂的固体组合物及所述mu类鸦片受体拮抗剂组合物与类鸦片镇痛剂的组合。具体来说，本专利技术涉及一种单位剂型，其中所述mu类鸦片受体拮抗剂呈实时释放形式，且所述类鸦片镇痛剂可呈缓释释放、持续释放、调节释放、或控制释放形式，以及涉及制备此单位剂型的方法。
技术介绍
作为类鸦片受体的促效剂起效的化合物(其中常见实例为羟可待酮(oxycodone)、氢可酮、吗啡、及羟吗啡酮(oxymorphone))是用于治疗中度到重度疼痛的镇痛疗法的支柱。应明白，类鸦片镇痛剂主要通过激发大脑和中枢神经系统中的mu类鸦片受体来发挥其有利效果。然而，类鸦片受体全身表现，既在中枢神经系统中也在包含胃肠(GI)道的外周区域中。不幸地，使用类鸦片镇痛剂可由激发这些外周受体引起有害副作用。具体来说，接受类鸦片镇痛剂用于短期或长期疼痛管理的患者经常经历一系列有害胃肠症状，具体来说类鸦片诱导便秘(OIC)。包括便秘、胃排空延迟、腹部不适、及恶心在内，OIC可使人极度衰弱且难以忍受。胃肠症状可严重到足以严重损及某些患者的疼痛管理。无法轻易穿过血脑屏障的外周作用类鸦片拮抗剂化合物已显示利于抵消类鸦片诱导便秘。具体来说，阿西洛仑(axelopran)3-((1R,3r,5S)-8-(2-((环己基甲基)((2S)-2,3-二羟基丙酰基)胺基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酰胺，(美国专利第7,622,508和7,943,772号)已在临床上证实可减轻处于稳定类鸦片疗法的非癌症疼痛患者的OIC症状而未损及镇痛作用。(维克瑞(Vickery)等人<疼痛周报(PainWeek)>2012,拉斯维加斯,NV(P-87)。服用类鸦片镇痛剂来进行疼痛管理的患者可发现也可服用外周类鸦片拮抗剂来控制其疼痛药剂的有害副作用。这些可能遭受多种严重症状的患者也常常开有额外的药并因此为管理复杂的医药疗法所累。因此，期望合并多种药于组合剂型中以便易于投药及改善治疗依从性。具体来说，使用外周类鸦片拮抗剂(例如阿西洛仑)及类鸦片促效剂的组合可在发展OIC之前解决OIC问题。根据临床需要，类鸦片镇痛剂可口服、经皮及肠胃外途径投药来实现慢性或急性用途，其中一般优选为口服。虽然实时释放类鸦片提供有效疼痛管理(尤其对于急性以及突破性疼痛)，但控制释放或缓释释放类鸦片已证实显著临床价值。然而，外周类鸦片拮抗剂的预防效果一般通过拮抗剂的实时释放实现。将期望提供结合实时释放型外周类鸦片与可为实时释放或调节释放(控制释放或缓释释放或持续释放)剂型的类鸦片镇痛剂的剂型。然而，当组合外周类鸦片与类鸦片镇痛剂时，可产生若干技术问题。第一，外周类鸦片拮抗剂在剂型存储期间必须足够稳定。例如，已知阿西洛仑因其非晶型的氧化而降解。另外，外周类鸦片拮抗剂应不会显著影响外周镇痛剂的释放曲线或其他性质。
技术实现思路
本专利技术提供一种包括实时释放型外周mu类鸦片受体(例如阿西洛仑)及以实时释放型或调节释放型存在的固体剂型类鸦片镇痛剂的组合剂型。一方面，本专利技术涉及一种包括呈实时释放调配物形式的阿西洛仑的药物外包衣调配物以及一种制备此药物外包衣类鸦片组合产品的方法。已知呈结晶型硫酸盐形式的阿西洛仑具有稳定性，而已知非晶型阿西洛仑不够稳定而无法用于药品。通过发现在最初可形成非晶型阿西洛仑的任何药品制备工艺期间或之后将非晶型阿西洛仑转化成结晶型阿西洛仑的关键要求而使本专利技术的创作成为可能。具体来说，通过正确选择赋形剂以及赋形剂与阿西洛仑的相对比例以及任选地进一步通过控制工艺条件，可以制备具有所需物理性质的包括呈结晶型阿西洛仑硫酸盐的固体组合物。一方面，因此，本专利技术提供包括阿西洛仑硫酸盐和膜形成聚合物的固体组合物。一方面，所述膜形成聚合物为聚乙烯醇。一方面，所述固体组合物进一步包括增塑剂和任选地抗氧化剂。一方面，所述增塑剂为聚乙二醇3350以及所述抗氧化剂为抗坏血酸。一方面，所述固体组合物包括：(a)介于约50重量％与约95重量％之间的阿西洛仑硫酸盐，(b)介于约5重量％与约50重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约0％与约45％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约0％与约10％之间的抗坏血酸。一方面，本专利技术的固体组合物包括呈结晶型阿西洛仑硫酸盐。一方面，所述包括结晶型阿西洛仑硫酸盐的固体组合物在加速条件下存储时可稳定约3个月。所述固体组合物可以形成固体微球或者可以作为膜或包衣用于惰性固体片剂上或固体剂型上。提供可将非晶型阿西洛仑控制地转化成稳定结晶型的调配物的能力对于开发稳定组合产品具有广泛的实用性。为提供调节释放(以及遏制滥用)特性的大量研究工作得到商业类鸦片产品以及处于发展中的彼等。本方法允许将阿西洛仑与当前市面上或处于开发中的广泛类鸦片产品组合而不显著影响类鸦片镇痛剂的释放曲线或遏制滥用性质。一方面，所述组合剂型在类鸦片镇痛剂剂型上包括阿西洛仑或其医药可接受的盐作为活性包衣层(等同于称为药物外包衣层)。一方面，所述活性包衣层包括本专利技术的固体组合物。因此，一方面，所述活性包衣层包括阿西洛仑硫酸盐及膜形成聚合物。另一方面，所述活性包衣层包括阿西洛仑硫酸盐、膜形成聚合物、增塑剂、及任选抗氧化剂。另一方面，所述活性包衣层包括结晶型阿西洛仑硫酸盐。任选地，所述组合剂型在所述活性包衣层与所述类鸦片剂型之间进一步包括底衣层。一方面，本专利技术剂型提供组合产品的优点，其能够实时释放外周mu类鸦片受体拮抗剂，而不影响来自调节(控制或缓释或持续)释放剂型的类鸦片镇痛剂的药剂释放特性，且另外不影响各药剂组分的药物动力学特性。阿西洛仑已显示出以低剂量有效缓解类鸦片诱导便秘的症状。一方面，本专利技术提供包括介于约2mg与约30mg之间的实时释放调配物形式的阿西洛仑及呈调节释放形式的类鸦片镇痛剂的组合剂型。一方面，所述类鸦片镇痛剂型包括羟可待酮盐酸盐或羟吗啡酮盐酸盐。一方面，本专利技术提供一种治疗哺乳动物疼痛的方法，所述方法包括给予哺乳动物包括外涂布在类鸦片镇痛剂上的外周mu类鸦片受体拮抗剂的组合剂型。一方面，组合剂型中的外周mu类鸦片受体拮抗剂为阿西洛仑或其医药可接受的盐。另一方面，组合剂型中的外周mu类鸦片受体拮抗剂为阿西洛仑硫酸盐。一方面，本专利技术提供一种缓解类鸦片疗法的胃肠副作用的方法，所述方法包括给予阿西洛仑或其医药可接受的盐与类鸦片镇痛剂的组合剂型。另一方面，本专利技术提供一种形成本专利技术的组合剂型的方法，所述方法包括提供呈固体剂型的类鸦片镇痛剂及用包括阿西洛仑或其医药可接受的盐的包衣层涂布所述固体剂型。附图说明图1A和图1B分别显示阿西洛仑药物外包衣调配物A及阿西洛仑药物外包衣调配物B的溶解药剂(阿西洛仑及羟可待酮盐酸盐)占阿西洛仑(10mg标示量)及羟可待酮盐酸盐控制释放片剂(20mg标示量)的组合剂型的百分比的时间函数。图2A和图2B分别显示阿西洛仑药物外包衣调配物A及阿西洛仑药物外包衣调配物B的溶解药剂(阿西洛仑及羟吗啡酮盐酸盐)占阿西洛仑(10mg标示量)及羟吗啡酮盐酸盐缓释释放片剂(10mg标示量)的组合剂型的百分比的时间函数。图3A和图3B分别显示来自小猎犬的单次剂量药物动力学研究的羟可待酮盐酸盐及阿西洛仑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体组合物，其中所述组合物包括：(a)介于约50重量％与约95重量％之间的阿西洛仑(axelopran)硫酸盐，(b)介于约5重量％与约50重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约0％与约45％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约0％与约10％之间的抗坏血酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/141,9811.一种固体组合物，其中所述组合物包括：(a)介于约50重量％与约95重量％之间的阿西洛仑(axelopran)硫酸盐，(b)介于约5重量％与约50重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约0％与约45％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约0％与约10％之间的抗坏血酸。2.根据权利要求1所述的固体组合物，其中所述阿西洛仑硫酸盐为结晶型。3.根据权利要求2所述的固体组合物，其中所述组合物包括：(a)介于约50重量％与约70重量％之间的阿西洛仑硫酸盐，(b)介于约10重量％与约50重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约5％与约30％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约0.5％与约10％之间的抗坏血酸。4.根据权利要求2所述的固体组合物，其中所述组合物包括：(a)介于约50重量％与约70重量％之间的阿西洛仑硫酸盐，(b)介于约12重量％与约25重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约12％与约25％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约2％与约6％之间的抗坏血酸。5.一种组合剂型，其包括：包括类鸦片镇痛剂的固体剂型，及包括阿西洛仑硫酸盐的实时释放部分，其中所述实时释放部分为所述固体剂型上的药物外包衣层。6.根据权利要求5所述的组合剂型，其中所述类鸦片镇痛剂为调节释放调配物。7.根据权利要求5所述的组合剂型，其中所述包括类鸦片镇痛剂的固体剂型为片剂或微球。8.根据权利要求5所述的组合剂型，其中所述包括类鸦片镇痛剂的固体剂型为片剂。9.根据权利要求5所述的组合剂型，其中所述药物外包衣层包括结晶型阿西洛仑硫酸盐且另外包括膜形成聚合物及增塑剂。10.根据权利要求9所述的组合剂型，其中所述药物外包衣层包括：(a)介于约50重量％与约70重量％之间的阿西洛仑硫酸盐，(b)介于约10重量％与约50重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约5％与约30％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约0.5％与约10％之间的抗坏血酸。11.根据权利要求10所述的组合剂型，其中所述药物外包衣层包括：(a)介于约50重量％与约70重量％之间的阿西洛仑硫酸盐，(b)介于约12重量％与约25重量％之间的聚乙烯醇，(c)介于约12％与约25％之间的聚乙二醇3350，及(d)介于约2％与约6％之间的抗坏血酸。12.根据权利要求9所述的组合剂型，其另外在所述药物外包衣与所述包括类鸦片镇痛剂的固体剂型之间包括内包衣层。13.根据权利要求12所述的组合剂型，其中所述内包衣层包括聚乙烯醇及聚乙二醇。14.根据权利要求5到13中任一权利要求所述的组合剂型，其中所述类鸦片镇痛剂为羟可待酮(oxycodone)或羟吗啡酮(oxymorphone)。15.根据权利要求11所述的组合剂型，其进一步包括内包衣层，其中所述内包...

【专利技术属性】
技术研发人员：李少玲，梁文瑞，张浩，文卡特·R·萨兰迪，莫韫，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US