一种D50为26‑48微米的甲磺酸溴隐亭的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甲磺酸溴隐亭的精制方法，属于化学合成技术领域。本发明专利技术的技术方案是首先甲磺酸溴隐亭粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭，搅拌1‑2小时，过滤；向滤液中缓慢滴加乙醇与丙酮的混合溶液；将溶液降温至‑8℃至0℃并保持，向溶液中加入第一步溶剂体积5‑10%的50%乙醇水溶液，继续搅拌2‑4小时，保持搅拌速度每分钟50‑55转；过滤，35℃真空干燥，得本发明专利技术所述适合仿制药一致性评价用的甲磺酸溴隐亭原料药。

A method for preparation of D50 26 48 micron of bromocriptine mesilate

The invention relates to a refining method of bromocriptine mesylate, which belongs to the field of chemical synthesis technology. The technical scheme of the invention is firstly bromocriptine mesylate crude dissolved in ethanol, adding activated carbon, stirring for 1 2 hours, filtering; the mixed solution to the filtrate slowly dripping ethanol and acetone solution; cooling to 8 DEG to 0 DEG and maintain, 50% ethanol solution was added to the water 5 10% first step volume of solvent solution, continue stirring for 2 4 hours, keep stirring speed per minute 50 55 to 35 DEG C; filtration, vacuum drying, the invention is suitable for generic conformance assessment for bromocriptine mesylate raw medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭的制备方法
本专利技术涉及一种甲磺酸溴隐亭的精制方法，属于化学合成

技术介绍
甲磺酸溴隐亭片又名麦角溴胺，是多巴胺D2受体激动剂，能够刺激下丘脑释放皮质醇、生长激素、泌乳素等多种激素，促使机体的生物钟恢复正常的节律，最早用于治疗帕金森综合征，肢端肥大症以及高催乳素血症相关的功能紊乱，由瑞士Novartis公司研发并于1976年上市。ErgoScience公司对甲磺酸溴隐亭的药理作用进行后续研究后开发了甲磺酸溴隐亭的口服速释片，其可在中枢神经系统水平上通过调节大脑神经生化异常来控制餐后血糖，改善胰岛素抵抗，从而用于治疗II型糖尿病。本品于2010年11月在美国首次上市。甲磺酸溴隐亭不溶于水，为满足药典规定的溶出度要求，以及仿制药一致性评价要求，需要使用D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭。使用粉碎方式获得所需粒度，机械的撞击易引起有关物质升高。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭原料药，为制剂提供直接应用，且不需要特殊处理的原料药。技术方案：本专利技术的技术方案是：一种D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭的制备方法，包括下述步骤：第一步甲磺酸溴隐亭粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭，搅拌1-2小时，过滤，保留滤液；本步骤优选的技术方案，所得溶液浓度为8-16%（质量体积比）。本步骤优选的技术方案，加入活性炭的量为甲磺酸溴隐亭粗品量的8-10%。第二步搅拌下，向滤液中缓慢滴加乙醇与丙酮的混合溶液，滴加混合溶液的量为第一步溶剂量30-60%；本步骤优选的技术方案，乙醇与丙酮的混合溶液中，乙醇与丙酮的体积比为（1-3）:1。本步骤优选的技术方案，加入混合溶剂的量为第一步溶剂量的38-54%。第三步搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至-8℃至0℃并保持，向溶液中加入第一步溶剂体积5-10%的50%乙醇水溶液，继续搅拌2-4小时，保持搅拌速度每分钟50-55转；本步骤优选的技术方案，加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂量的8%。第五步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼，滤饼摊开，于35℃真空干燥。有益效果：本专利技术提供了D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭原料药，为制剂提供了不需要特殊处理，直接使用的原料药。本专利技术所获得甲磺酸溴隐亭，能够满足一致性评价对原料药的要求。利用本专利技术甲磺酸溴隐亭所制备的片剂，在申请号为2017111691257的专利申请中有记载。该工艺简单易行，适合工业化大生产。本专利技术实施例用粗品按现有技术制备，高效液相色谱法检测纯度为95.92%。实施例1、第一步8g甲磺酸溴隐亭粗品溶液于100ml无水乙醇中，加入0.64g活性炭，搅拌1小时，过滤，保留滤液；第二步搅拌下，向滤液中缓慢滴加30ml乙醇与丙酮的混合溶液，所述混合溶液中，乙醇与丙酮的体积比为1:1。第三步搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至-8℃并保持，向溶液中加入5ml50%乙醇水溶液，继续搅拌2小时，保持搅拌速度每分钟55转；第四步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼三次，每次用约5ml，滤饼摊开，于35℃真空干燥，得甲磺酸溴隐亭精品，D50为26微米，收率90.38%，高效液相色谱法检测纯度为99.79%。实施例2、第一步16g甲磺酸溴隐亭粗品溶液于100ml无水乙醇中，加入2.5g活性炭，搅拌2小时，过滤，保留滤液；第二步向滤液中缓慢滴加60ml乙醇与丙酮的混合溶液，所述混合溶液中，乙醇与丙酮的体积比为3:1。第三步搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至0℃并保持，向溶液中加入10ml50%乙醇水溶液，继续搅拌4小时，保持搅拌速度每分钟50转；第四步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼三次，每次用约8ml，滤饼摊开，于35℃真空干燥，得甲磺酸溴隐亭精品，D50为48微米，收率91.46%，高效液相色谱法检测纯度为99.92%。实施例3、第一步14g甲磺酸溴隐亭粗品溶液于100ml无水乙醇中，加入1.4g活性炭，搅拌1.5小时，过滤，保留滤液；第二步向滤液中缓慢滴加50ml乙醇与丙酮的混合溶液，所述混合溶液中，乙醇与丙酮的体积比为2:1。第三步搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至-4℃并保持，向溶液中加入8ml50%乙醇水溶液，继续搅拌4小时，保持搅拌速度每分钟55转；第四步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼，滤饼摊开，于35℃真空干燥，得甲磺酸溴隐亭精品，D50为37微米，收率91.44%，高效液相色谱法检测纯度为99.96%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种D50为26‑48微米的甲磺酸溴隐亭的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：第一步 甲磺酸溴隐亭粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭，搅拌1‑2小时，过滤，保留滤液；第二步 搅拌下，向滤液中缓慢滴加乙醇与丙酮的混合溶液，滴加混合溶液的量为第一步溶剂量30‑60%；第三步 搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步 继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至‑8℃至0℃并保持，向溶液中加入第一步溶剂体积5‑10%的50%乙醇水溶液，继续搅拌2‑4小时，保持搅拌速度每分钟50‑55转；第五步 过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼，滤饼摊开，于35℃真空干燥。

【技术特征摘要】
1.一种D50为26-48微米的甲磺酸溴隐亭的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：第一步甲磺酸溴隐亭粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭，搅拌1-2小时，过滤，保留滤液；第二步搅拌下，向滤液中缓慢滴加乙醇与丙酮的混合溶液，滴加混合溶液的量为第一步溶剂量30-60%；第三步搅拌下，以每小时降温5℃的速度将溶液降温至10℃并保持，继续搅拌1小时；第四步继续以每小时降温5℃的速度将溶液降温至-8℃至0℃并保持，向溶液中加入第一步溶剂体积5-10%的50%乙醇水溶液，继续搅拌2-4小时，保持搅拌速度每分钟50-55转；第五步过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼，滤饼摊开，于35℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙爱梅，
申请(专利权)人：威海贯标信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37