本发明专利技术涉及一种兽用甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂及其制备方法与应用。制剂中有效药物成分甲磺酸达氟沙星含量为11.45～21.01％，载体海藻酸钠多糖交联物含量为78.99～88.55％。该制剂采用乳化化学交联法制备，先将甲磺酸达氟沙星、海藻酸钠、抗氧化剂配成水相溶液，在乳化的条件下滴加交联剂，固化形成微球，然后通过洗涤、离心、过滤、干燥，得到平均粒径在8～9μm的甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂。该制剂的制备工艺简单易行，所用原料具有很好的生物相容性、生物降解性和稳定性，制备的甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂具有安全无毒、载药量高(11.45％～21.01％)、包封率高(59.54～88.20％)和长效缓释等特点，对猪肌内注射该制剂后可维持有效浓度数天，适用于治疗由敏感菌引起的畜禽呼吸道、消化道感染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及兽药新剂型制备
，具体涉及一种兽用甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
甲磺酸达氟沙星(Danofloxacin mesylate)是一种动物专用的氟喹诺酮类药物， 于1988年由美国辉瑞公司研制成功并上市，已在世界范围内广泛使用。甲磺酸达氟沙星的抗菌谱广、杀菌活性强、毒性低、水溶性好、体内分布广泛、与其他抗菌药无交叉耐药性，可多种途径给药，吸收迅速，生物利用度高。该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、细胞内病原菌、支原体及某些耐药菌株都表现出很强的抗菌活性，常用于治疗由溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、嗜血杆菌、化脓放线杆菌和支原体引起的猪、牛呼吸道感染；鼠伤寒沙门氏菌引起的猪、牛胃肠道感染；敏感菌引起的山羊泌尿道感染；大肠杆菌、鸡败血支原体和出血败血性巴氏杆菌引起的家禽胃肠道感染、禽霍乱、慢性呼吸道疾病等。目前，国内外生产、销售和使用的甲磺酸达氟沙星制剂主要有注射剂、内服用的粉剂和溶液等3种剂型，如美国辉瑞公司生产的Advocin 180、Advocin Injectable Solution 和A180 Sterile Antimicrobial Injectable Solution三种甲磺酸达氟沙星制剂，均为注射剂，主要用于治疗由敏感菌引起的猪、牛和禽的呼吸道、消化道感染和乳房炎。有资料显不(Lindecrona R. H. ,et al. Pharmacokinetics and penetration of danogloxacin into the gastrointestinal tract in healthy and in Salmonella typhimurium infected pigs. Research in Veterinary Science，2000，68 :211-216)上述制剂在动物体内消除较快(猪t咖为6. 7h左右)，在使用过程中需连续多次给药才能达到治疗效果，给临床应用造成极大的不便。微球制剂是将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得微球，具有缓释长效、减少给药次数、提高动物的顺应性、平稳血药浓度、疗效持久、安全等优点。这类制剂的开发与应用研究，可以提升我国新型兽药制剂研发水平，为我国畜牧业养殖健康发展提供技术支撑与产品保障。关于甲磺酸达氟沙星微球制剂国内外仅有一篇报道。申请号为 200810197943. 2的中国专利申请采用乳化冷凝法制备得到甲磺酸达氟沙星微球制剂。该专利申请制得的甲磺酸达氟沙星微球平均粒径为10 11 μ m，能满足肌内注射的要求，但载药量 6. 3wt%)和包封率(8. 16. 5%)低，而且在制备过程中使用了大量的有机试剂如异丙醇、乙醚、石油醚、液体石蜡、甲醛、戊二醛等，这些试剂对人和动物均有一定的毒副作用，乙醚、石油醚等试剂易燃、易爆、易挥发，使用时存在安全隐患，并污染环境。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种兽用甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂及其制备方法与应用。本专利技术采用乳化化学交联法，以海藻酸钠、注射用大豆油、氯化钙、 醋酸锌、无水乙醇等为材料制备了一种载药量高、包封率高的注射用甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂，并解决了兽用临床使用需多次给药带来的不便。本专利技术的制剂使用简便，药效持久，生物利用度高等特点。实现本专利技术的技术方案如下所示—种甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂，制剂中有效成分磺酸达氟沙星占微球制剂的质量百分比为11. 45 21. 01%，海藻酸钠多糖交联物占微球制剂的质量百分比为 78. 99% 88. 55%，所述的甲磺酸达氟沙星被包裹或包埋在所述海藻酸钠多糖交联物中， 所述微球的平均粒径为8 9 μ m。一种甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂的制备方法，是先将海藻酸钠和甲磺酸达氟沙星混溶于去离子水中，以注射用大豆油作为油相，高速搅拌下乳化成稳定乳液，然后滴加交联剂使乳滴固化形成微球，通过洗涤、离心、过滤、干燥，即得甲磺酸达氟沙星缓释微球。其制备方法包括以下步骤(1)将海藻酸钠溶解于去离子水中，45°C水浴搅拌至完全溶解，再加入0. 2%抗氧化剂亚硫酸氢钠，搅拌溶解，配成海藻酸钠溶液。溶液中海藻酸钠的浓度为 10% (w/ v)，优选为 2.0% (w/v) 0(2)将甲磺酸达氟沙星用4 5mL去离子水溶解，在磁力搅拌的条件下，将甲磺酸达氟沙星溶液加至步骤(1)的海藻酸钠溶液中，40°C水浴搅拌至两者混合均勻，得到水相溶液。甲磺酸达氟沙星与海藻酸钠的质量比为0.5 1 2 l(w/w)，优选为1 l(w/w)。(3)量取注射用大豆油，加入乳化剂Span-80，搅拌均勻，得到油相溶液。乳化剂的浓度为 15% (w/v)，优选为5% (w/v) 0(4)称取适量的氯化钙和醋酸锌，用去离子水溶解，混合均勻，得到交联剂。交联剂中氯化钙浓度为4% 10% (w/v)，优选为6% (w/v)，醋酸锌浓度为3% 8% (w/v)，优选为 4% (w/v) ο(5)水浴50 55°C中，高速搅拌的条件下，将步骤(3)的油相溶液加至步骤(2) 的水相溶液中，制备成W/0型乳液。搅拌速度为800 2000r/min，优选1500r/min。乳化时间为0. 5 3h，优选50min。油相溶液与水相溶液的体积比为1 1 10 1 (ν/ν)，优选为 1 1 (ν/ν)。(6)持续高速搅拌的条件下，往步骤(5)的乳液中缓慢滴加步骤⑷所得交联剂， 使乳滴固化形成微球。搅拌速度为800 2000r/min，优选为1500r/min。交联固化时间为 1 5h，优选为浊。交联剂与水相溶液的体积比为1 5 2 l(v/v)，优选为1 3(v/V) O(7)在步骤(6)所得溶液中加入无水乙醇，搅拌脱水30min，离心，弃除上层液体，将沉淀用无水乙醇反复洗涤2 3次，最后将含微球的溶液用0. 45 μ m滤膜过滤，然后40°C、0. IMI^a真空干燥，得到兽用甲磺酸达氟沙星缓释微球粉末。离心转速为3000 7000r/min，优选为 6000r/min。(8)利用高效液相色谱法测定步骤(7)所得制剂的含量，高效液相色谱法测定条件为色谱柱为MrbaxSB-Aq柱，流动相为磷酸二氢钾-柠檬酸缓冲液(pH = 3. 0)乙腈 =78 22 (ν/ν)，流速 lmL/min,检测波长 282nm,柱温 30°C，进样量 20 μ L0本专利技术与现有技术相比具有以下优点(1)原料天然易得本专利技术所使用的缓释微球载体为海藻酸钠，是一种具有良好生物相容性和生物降解性的天然多糖，对动物体无毒、无害、无副作用。其他材料如注射用大豆油、氯化钙、醋酸锌均可以被动物吸收、利用，无任何毒副作用，且价格便宜，容易得到。(2)本专利技术所涉及的微囊化技术为利用海藻酸钠能与二价阳离子发生交联反应为基础，在含有海藻酸钠-甲磺酸达氟沙星混合的稳定乳液体系中加入钙、锌离子混合溶液， 促使交联反应的发生从而制备成固化的微球。(3)反应设备、操作条件易控制。(4)无毒无污染本专利技术所需的有机试剂只有无水乙醇，对环境污染少。(5)所得微球包封率和载药量高。(6)所得微球制剂具有长效缓释的特点，药物释放缓慢平稳，避免多次给药引起血药浓度本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：袁宗辉，方萤玉，王玉莲，潘源虎，黄玲利，陶燕飞，陈冬梅，彭大鹏，戴梦红，刘振利，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。