甲磺酸活性酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种医药中间体甲磺酸活性酯的制备方法。本发明专利技术采用以间二氯苯为原料的工艺路线，经付－克反应、在杂多酸催化下与甘油缩合、酯化、在碳酸钠催化下与１，２，４－三氮唑缩合、水解重结晶、甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。本路线的特点是：（１）采用独创的以间二氯苯为原料的工艺路线；（２）缩酮的生产采用固体杂多酸催化，可重复利用，具有环保性和经济性；（３）采用碳酸钠作缚酸剂，避免了采用昂贵、危险的氢化钠催化；（４）采用重结晶方法避免了柱层析，生产成本降低且利于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物合成领域。具体涉及一种医药中间体。
技术介绍
目前，抗感染药物已成为全球仅次于心血管系统药物、中枢神经系统药物的第三大类药 物，在世界市场上占有重要份额。伊曲康唑作为抗感染类药物的代表品种，已成为2006年度 的全球畅销品种，而且凭借其独特的作用方式，极好的疗效，市场份额大有增加的趋势。甲 磺酸活性酯是合成抗真菌药物的重要中间体，同时也是合成伊曲康唑的必需中间体，对其新 合成工艺的研究开发具有重要的意义。甲磺酸活性酯的结构式为-化学名称为顺式- 硫酸甲酯。因涉及立体旋光结构，合成难度很大。目前，国际上其合成工艺路线主要有① US4358449以二氯苯乙酮为原料经溴化，浓硫酸催化与甘油縮合后酯化，得到溴代酯后在甲 醇钠催化下与1, 2， 4-三氮唑縮合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用甲磺酰氯酯 化得到甲磺酸活性酯。②Journal of Medicinal Chemistry, 1983, (26)4:611-613.报导的用 溴代酯在氢化钠催化下与1， 2, 4-三氮唑縮合、水解，柱层析分离异构体得到顺式醇，然后用 甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。 —'工艺路线①存在如下缺点首先对2，4-二氯苯乙酮迸行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基 上存在三个氢原子，深度溴化不可避免，不够经济、环保；在与丙三醇縮合时都采用浓硫酸 做催化剂进行缩合，不可避免的产生大量的废酸，后处理比较繁琐；同时都是在水解后对顺 式醇与其异构体通过柱层析的方法进行分离提纯，成本高不利于大生产；工艺路线②采用忽化钠;t化溴代隨与i， 2,4-三氮挫缩合,通过柱层析分离提纯颂式醇，由于氢化钠价格昂贵在湾]湿空气中能自燃，遇錢类、水、卤素和氧化剂等能发生强烈的化学反应，易引起燃烧或爆炸，故工业生产成本高、危险性大，同时柱层析也不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种新的合成方法，达到操作 简便，易于工业化的目的。本专利技术提供了一种甲磺酸活性酯的合成方法，本专利技术的方法包括如下步骤(l)首先以间 二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付-克反应；(2)而后在杂多酸催化下与甘油縮合；(3)酯化； (4)在碳酸钠催化下与1，2，4-三氮唑縮合，水解重结晶后得顺式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到 甲磺酸活性酯。反应方程式如下<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术采用以间二氯苯为原料的工艺路线。本专利技术方法中第(1)步中间二氯苯与溴乙酰溴进行付-克反应，可以避免深度溴化。本专利技术的方法中第(2)步中采用固体杂多酸催化，便于分离可再生后重复利用，避免了废 酸的排放，具有环保性和经济性。本专利技术的方法中第(2)步中所用固体杂多酸催化剂为TiSiW^04。/Si02、 H3PW6Mo604。，优选为 TiSiWl2040/Si02。本专利技术方法中第(4)步中采用碳酸钠作缚酸剂，避免了采用昂贵、危险的氢化钠催化。 本专利技术方法中第(4)步中采用重结晶方法避免了柱层析，生产成本降低且利于工业化。本专利技术具有如下特点(l)采用独创的以间二氯苯为原料的工艺路线；(2)缩酮的生产采用固体杂多酸催化，可重复利用，具有环保性和经济性；(3)采用碳酸钠作缚酸剂，避免了采 用昂贵、危险的氢化钠催化；(4)采用重结晶方法避免了柱层析，生产成本降低且利于工业化。具体实施方式下列实施例详细描述了本专利技术。但这些实施例决不是对本专利技术保护范围的限定。(1) 、 2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的合成向500mL三口烧瓶中放入无水三氯化铝150g(l. 12mol)，加入间二氯苯147g(l. OOmol)， 室温下搅拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完毕后再继续于室温搅拌30分钟，慢慢 升温至50-55°C，并在此温度下搅拌5小时，将反应液倒入冰水中冰解，冷却至室温，用500mL 二氯甲烷分两次提取，合并二氯甲垸提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂， 残留物重结品，得白色刺激性固体240g，收率90.0%。(2) 、中间体I的合成向1000mL四口烧瓶内加入上步得到的固体268g、甘油92g、甲苯及催化剂TiSiW1204。/Si02 1.3g，加热回流共沸脱水，(以分不出水为准)。反应结束后过滤回收催化剂，再生后循环使 用，母液用氢氧化钾洗涤，无水MgSQ,干燥，减压回收溶剂后得到黄色油状物(可用GC分析)， 收率为94%。(3) 、顾式溴代酷的合成向1000mL四口烧哀加入三乙胺,然后抽入上述漠化物3-ilg,搅拌溶辟后冷至IO'C以下,滴加苯甲酰氯，3小时左右滴完。滴完后3(TC下继续反应2小时，减压回收三乙胺，然后加 入水，氯仿，分层，，有机相用盐酸洗漆、无水Na2S04干燥，减压回收氯仿后得到油状物，加 入甲醇，搅拌后析出固体，抽滤后烘干得粗品，再用甲醇重结晶得到顺式溴代酯260g，收率 58%， mp: 117—120。C。(4) 、顺式醇的合成向1000raL四口烧瓶中加入DMF，顺式溴代酯446g， 1, 2, 4-三氮唑69g，碳酸钠53g,搅 拌加热回流，然后加入水、3Cm碱液，保温2小时后，降温至3(TC,搅拌1小时，离心、水 洗甩干得到顺式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重结晶，过滤、烘干后得顺式醇精品205g，收率 62%， mp: 135-140°C。(5) 、甲磺酸活性酯的合成向1000mL四口烧瓶中加入三乙胺，然后加入顺式醇，搅拌溶解降温至5'C，然后滴加甲 基磺酰氯，加完后升温至25'C，保温5小时后回收溶剂，加适量水搅拌5小时后过滤、洗涤、 干燥，再重结晶得359g甲磺酸活性酯，为白色或类白色固体，收率88%, mp: 96-10(TC。权利要求1.，其特征在于包括如下步骤(1)以间二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付-克反应；(2)在杂多酸催化下与甘油缩合；(3)酯化；(4)在碳酸钠催化下与1，2，4-三氮唑缩合，水解重结晶后得顺式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。2. 根据权利要求1所述的，其特征在于其中所用的原料为间二 氯苯。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的催化剂固体杂多酸为 TiSiW1204。/Si02、 H3PW6Mo604。，优选为TiSiW1204。/Si02。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的碳酸钠为缚酸剂。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的固体提纯方法为重结晶。全文摘要本专利技术涉及一种医药中间体。本专利技术采用以间二氯苯为原料的工艺路线，经付-克反应、在杂多酸催化下与甘油缩合、酯化、在碳酸钠催化下与1，2，4-三氮唑缩合、水解重结晶、甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。本路线的特点是(1)采用独创的以间二氯苯为原料的工艺路线；(2)缩酮的生产采用固体杂多酸催化，可重复利用，具有环保性和经济性；(3)采用碳酸钠作缚酸剂，避免了采用昂贵、危险的氢化钠催化；(4)采用重结晶方法避免了柱层析，生产成本降低且利于工业化。文档编号C07D407/00GK101302213SQ20081013800公开日2008年本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸活性酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（１）以间二氯苯为原料，与溴乙酰溴进行付－克反应；（２）在杂多酸催化下与甘油缩合；（３）酯化；（４）在碳酸钠催化下与１，２，４－三氮唑缩合，水解重结晶后得顺式醇；（５）用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，宋伟国，董良军，董向生，刘彬，张福建，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]