取代的7-氮杂-吲唑类，含有其的组合物，制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的特殊的新的７－氮杂吲哚类化合物，该类化合物具有调节蛋白质特别是激酶活性的活性，含有该化合物的组合物及其作为药物的用途，尤其是作为抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的7-氮杂-吲唑类，含有其的组合物，制备方法及其用途本专利技术特别涉及新的化学化合物，具体地是新的取代的7-氮杂吲咮类化合物，涉及含有其的组合物，和其作为药物的应用。更特别地，本专利技术涉及通过调节蛋白质尤其是激酶的活性而显示出抗癌活性的新的特殊的7-氮杂吲哚类。迄今，用于化疗的大多数商业化的化合物引起相当大的关于副作用 和病人耐受性的问题。这些作用可以在让这些所使用的药物选择性地作 用于癌细胞而不是正常细胞的方法中被限制，。因此，用于限制这些化 疗的不良效果的解决方案之一包括使用作用于代谢途径或构成这些途 径的单元的药物，所述途径或其组成单元主要是在癌细胞中被表达，将 在正常细胞中稍微显现或根本不显现。蛋白激酶是一类这样的酶，其催化蛋白质特定残基如酪氨酸、丝氨 酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化。这样的磷酸化可以大大地改变蛋白质 的功能；因此，蛋白激酶在大量不同的细胞过程中的调节中具有重要作 用，该过程具体包括新成代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细月包 存活。在涉及蛋白激酶活性的不同细胞功能中，某些过程代表对于治疗 癌疾病及其他疾病的有用的耙点。因此，本专利技术的目标之一是提供通过特别直接作用于激酶而具有抗 癌活性的组合物。在对其活性调节进行研究的激酶中，FAK、 KDR和 Tie2是优选的。这些化合物对应于下式(I):<formula>formula see original document page 11</formula>其中1) A和Ar是独立选自芳基、杂芳基、杂环基、取代的芳基、取 代的杂芳基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基；2) L是选自NH、 NH-S02、 S02NH、 NH-CH2、 CH2-NH、丽-CO、 CO-NH 、 CH2-CO-NH 、 NH-CO-CH2 、 NH-CH2-CO 、 CO-CH2-NH 、 NH-CO-NH、 NH-CS画NH、 NH陽CO-0 、 O隱CO-NH 、 CH2-NH-CO-NH 、 NH-CO-NH-CH2和NH-CO-CH2-CO-NH;3) X是N或NO;4) R3是选自H和NHMR"3,其中M是选自化学键、CO、 CO-NH、 CS、 CS-NH和SCb;且其中R"3是选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、 杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取 代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环基；5) R4是选自H、鹵素、烷基、取代的烷基、OR"4、 N(R"5)(R"6)、 CON(R"5)(R"6)，其中R"4是选自H、苯基、取代的苯基、烷基、取代 的烷基，其中R"5和R"6是独立选自H、 (d-Qs)烷基、取代的(d-QO烷 基、-(CrQO烷基-杂环基、取代的-(CrQO烷基-杂环基、-(CrQO烷基-杂 芳基、取代的-(d-C6)烷基-杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、 取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R"5 和R"6纟皮此连纟妻以形成々包和的环，所述环具有4-8个环构件，该环构^f牛 含有1-3个选自O、 S和N的杂原子，任选;也被取^;6) R5是选自H 、卣素、R'2 、 CN 、 0(R'2) 、 OC(0)(R'2)、OC(0)N(R'2)(R'3) 、 OS(02)(R'2) 、 N(R'2)(R'3) 、 N=C(R'2)(R'3)、N(R'2)C(0)(R'3) 、N(R'2)C(0)0(R'3) 、N(R'4)C(0)N(R'2)(R'3)、N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3) 、 N(R'2)S(02)(R'3) 、 C(0)(R'2) 、 C(0)0(R'2)、C(0)N(R'2)(R'3)、 C(=N(R'3))(R'2)、 C(=N(OR'3))(R'2)、 S(R'2)、 S(0)(R'2)、S(02)(R'2)、 S(02)0(R'2)、 S(02)N(R'2)(R'3);其中各个R'2、 R'3、 R'4是独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基；且R'2和R'3可以是彼此连接以形成含有l-3个选自0、 S和N的杂原子的环；如果，当X是N时，R3是NH2， Ar和A是未取代的苯基，L是连接于Ar的对位的NHCO,和R5是H时，那么R4不选自苯基、邻-氯苯基、肉桂基、CC-糠基、邻-羟基苯基、对-羟基-间-曱氧基苯基、对-曱基硫代苯基、对-曱氧基苯基、邻-硝基苯基、间-苯氧基苯基，和如果，。\ H当X是N时，R5是H, R4是H而Ar-L-A是基团 " 时，那么 R3是不选自氨基、乙酰氨基、氨基、(2-甲基丙酰基) 氨基、-(环戊基羰基)氨基、丙酰基氨基、氨基、{羰基}氨基、(2-噻吩基羰基)氨基、(曱基磺酰基)氨基、-氨基、(乙基磺酰基)氨基、(丙基磺酰基)氨基、(3-噻吩基 磺酰基)氨基、氨基、(2-噻吩基磺酰基) 氨基和(l-甲基乙基)氨基。优选的式(I)的产物是对应于以下定义<formula>formula see original document page 13</formula>其中1) A和Ar是独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、取代的 芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基和取代的环烷基；2) L是选自NH、 NH-S02、 S02NH、 NH-CH2、 CH2-NH、 CH2-CO-NH、 NH-CO-CH2、 NH-CH2-CO、 CO-CH2-NH、 NH-CO-NH、 NH-CS陽NH、 NH-CO-0 、O-CO-NH 、CH2-NH-CO-NH 、NH-CO-NH-CH2 和 NH-CO-CH2-CO-NH;3) X是N;4) R3是选自H 、 NH2和NHCOR"3，且R"3是选自H、烷基、 烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环基；5) R4是选自H、卣素、烷基、取代的烷基、CON(R"5)(R"6),其 中R"5和R"6是独立选自H、 (d-Q0烷基、取代的(C广C6)烷基、-(CVQ) 烷基杂环基、取代的-(d-QO烷基杂环基、-(CrQ;)烷基杂芳基、取代的 -(d-QO烷基杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者R"5和R"6是彼此连接 以形成饱和的环，所述环具有4-8个包含1-3个选自O、 S和N的杂原 子的环构件，任选地被取代；6) R5是H。在式(I)的产物中，Ar是选自噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、"恶 唑基、异^唑基、异噻唑基、噻二唑基，p比唑基、咪唑基、丐l哚基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并p恶唑基及苯并p塞唑基；任选被取代的，或者Ar 是噻唑基，或者Ar-L-A是其中X1、 X2、 X3和X4是独立选自N和C-R'5，其中R'5具有与R5相同定义。优选的L-A取代基是有利地选自NH-CO-NH-A和NH-S〇2-A。当L-本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式（Ⅰ）的产物：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中：　　　　１）Ａ和Ａｒ是独立选自：芳基、杂芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基；　　　　２）Ｌ是选自：ＮＨ、ＮＨ－ＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＮＨ－ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］、ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ、ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－Ｏ、Ｏ－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］和ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ；　　　　３）Ｘ是Ｎ或ＮＯ；　　　　４）Ｒ３是选自Ｈ和ＮＨＭＲ″３，其中Ｍ是选自：化学键、ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＳ、ＣＳ－ＮＨ和ＳＯ↓［２］；且其中Ｒ″３是选自Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环基；　　　　５）Ｒ４是选自：Ｈ、卤素、烷基、取代的烷基、ＯＲ″４、Ｎ（Ｒ″５）（Ｒ″６）、ＣＯＮ（Ｒ″５）（Ｒ″６），其中Ｒ″４是选自Ｈ、苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基，其中Ｒ″５和Ｒ″６是独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基杂环基、取代的－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基杂环基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基杂芳基、取代的－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者Ｒ″５和Ｒ″６彼此连接以形成饱和的环，所述环具有４－８个环构件，该环构件含有１－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，任选取代的；　　　　６）Ｒ５是选自：Ｈ、卤素、Ｒ′２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ′２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ′２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、ＯＳ（Ｏ↓［２］）（Ｒ′２）、Ｎ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、Ｎ（Ｒ′２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ′３）、Ｎ（Ｒ′２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ′３）、Ｎ（Ｒ′４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、Ｎ（Ｒ′４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、Ｎ（Ｒ′２）Ｓ（Ｏ↓［２］）（Ｒ′３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ′２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ′２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′２）（Ｒ′３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ′３））（Ｒ′２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K比杰加德，A奈尔，M帕特克，M多德森，M阿克曼伯里尔，M斯姆尔西纳，V勒罗伊，E巴奎，M塔巴特，B罗南，F维维安尼，C索艾尔，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]