一种灯盏花乙素的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种灯盏花乙素的合成方法，所述方法经步骤(1)由式(Ⅰ)所示结构经氧化关环、脱甲基反应制备得到式(1‑2)所示结构的化合物，再经步骤(2)由式(1‑2)所示结构的化合物经乙酰化、一步糖苷化反应、水解反应制备生成目标化合物，如式(1‑1)所示：

A synthetic method of Erigeron breviscapine

The present invention provides a method for the synthesis of breviscapine B, the method by the step (1) by formula (I) structure shown by oxidation and cyclization, demethylation reaction preparation type (1 2) structure shown by compounds, step (2) by type (1 2) shown in compound structure by acetylation, one-step glycosidation reaction and hydrolysis reaction preparation to generate target compounds, as shown in (1 1):

【技术实现步骤摘要】
一种灯盏花乙素的合成方法
本专利技术涉及天然药物活性成分的全合成，具体涉及一种灯盏花乙素的合成方法。
技术介绍
灯盏细辛俗称灯盏花，为菊科植物短亭飞蓬Erigermbreviscapus(Vant.)Hand-Mass的干燥全草，首见于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》，谓：“灯盏花，味苦，性温，能治风湿疼痛”。《云南中草药》明确说明灯盏花主治散寒、解表、活血舒筋、感冒头痛鼻塞、跌打损伤等。灯盏花素是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分的总称。目前临床上使用的灯盏花类药品都是以灯盏花素为主要活性成分，其主要药理成分是灯盏花乙素(1-1,Scutellarin，又名野黄芩苷，分子式：C21H18O12，分子量：462.37，CAS：27740-01-8)。《中国药典》2015年版收载的灯盏花素质量标准中，供注射用的灯盏花素原料含野黄芩苷不低于98.0％，供口服用的灯盏花素原料含野黄芩苷不低于90.0％。现代药理研究表明，灯盏花乙素具有增加脑血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞聚集，降低血液粘度等作用。灯盏花乙素(1-1)结构目前市售的灯盏花乙素类制剂的原料药都是从植物灯盏细辛中提取而得，制备过程如下：将灯盏细辛全株研磨成粗粉，采用一定浓度的乙醇水溶液加热回流提取，体系抽滤并浓缩，浓缩物用热水溶解，再分别用乙醚和乙酸乙酯除掉部分脂溶性有机化合物，水层加饱和醋酸铅，析出黄色固体，抽滤，滤饼加酸脱铅，得到的黄色固体再进行聚酰胺柱层析，分别得到灯盏花乙素和灯盏花甲素。市场灯盏花乙素都是依靠这种传统的提取方法得到的。目前，市场对灯盏花乙素的需求量达到100吨/年，未来将更多，而从植物中提取率不到2.5％。因此，在我国西南地区每年要种植上万亩灯盏花来提取灯盏花乙素。植物提取灯盏花乙素存在的问题是：(1)种植灯盏细辛占用大量的土地资源，同时产品的质量受环境影响较大；(2)灯盏细辛中灯盏花乙素含量低，造成提取率低，成本高；(3)提取的质量不稳定。而目前化学合成的方法均存在原料制备困难、反应收率低、试剂价格昂贵、合成路线长等缺点，不适合于工业化生产。现有技术对灯盏花乙素的合成进行过探索，但是现有的合成方法存在很多局限。灯盏花乙素基本上都是通过其中间体灯盏花乙素苷元(1-2，Scutellarien)合成的。灯盏花乙素(1-1)和灯盏花乙素苷元(1-2)的化学结构已报道的灯盏花乙素苷元的合成主要有如下所示的五条路线：路线1：1974年，德国科学家L.Farkas首次报道了灯盏花乙素苷元的合成，他们以2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(1-3)为原料，通过与对羟基苯甲醛发生羟醛缩合成环、紫外照射下溴代、强碱性条件下脱氢溴酸以及脱甲基四步反应，得到化合物(1-2)。该合成路线的原料(1-3)价格昂贵、需要使用毒性较大的溴素、总收率仅为4％，因此无法应用于规模化生产。路线2：1999年，McGarryLyndaW等报道了合成路线2。他们利用3,4,5-三甲氧基苯酚(1-5)和对甲氧基苯丙炔酸为原料，通过O-Michael加成和分子内环化得到中间体(1-11)，然后脱甲基得到灯盏花乙素苷元(1-2)。该路线中使用的原料(1-5)和对甲氧基苯丙炔酸都不易购买且价格昂贵，反应总收率不到5％，同样不适合于大量生产。路线3：2005年，吴松等报道了路线3。他们以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮(1-4)为原料，通过与对甲氧基苯甲酰氯依次发生Baker-Venkataraman反应、分子内关环反应和脱甲基反应，成功高效地制备了灯盏花乙素苷元(1-2)，三步总收率达到了45％。但是，不足之处是原料(1-4)不易制备(由1-5为原料得到)，价格昂贵。路线4：2009年，杨健等人报道了路线4。他们是以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮(1-4)为原料，通过与对甲氧基苯甲醛发生Claisen-Schmidt反应得到化合物(1-10)；然后氧化关环、脱甲基得到灯盏花乙素苷元(1-2)，总收率达到70％，同样的，原料(1-4)不易制备(由1-5为原料得到)，价格昂贵。路线5：2012年，刘湘等人报道了路线5。以3,4,5-三甲氧基苯酚(1-5)和对甲氧基肉桂酰氯为原料，通过Friedel-Crafts反应、氧化合环、脱甲基三步反应，快速制得灯盏花乙素苷元(1-2)，收率为54％。现有技术中灯盏花乙素苷元(1-2)的5条合成路线分析上述合成路线可以看出：路线1原料昂贵、反应条件苛刻而且收率极低，不可能用于规模化生产；路线2-5都以3,4,5-三甲氧基苯酚(1-5)为起始原料，经酰化得到关键中间体(1-4)，虽然收率还可以，但是起始原料(1-5)价格昂贵、不易保存(易氧化)，缺乏适合于工业化生产的合成方法。目前化合物(1-5)的制备主要有如下所示的两种方法：3,4,5-三甲氧基苯酚(1-5)的合成路线方法1：以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，通过Baeyer-Villiger反应一步合成3,4,5-三甲氧基苯酚，但是由于底物3,4,5-三甲氧基苯甲醛的苯环上含有三个甲氧基，反应中更容易被氧化成3,4,5-三甲氧基苯甲酸和苯醌，使得反应收率只有20％，后处理麻烦，因而不适合工业化生产。方法2：以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，通过酰化、氨化、Hofmann降解、重氮化四步反应制备3,4,5-三甲氧基苯酚，总收率达到45％。但该方法仍不适合于工业化，因为：(1)使用SOCl2不但实验操作危险，而且会造成非常严重的环境污染；(2)重氮化反应重复性不好，收率不稳定，反应中间体是偶氮类爆炸性化合物，具有一定的危险性。当然，现有技术中也有人绕开(1-5)而获得(1-4)，但是路线都过长，且收率并不理想。文献报道的灯盏花乙素的合成均以灯盏花乙素苷元(1-2)为原料，通过羟基全乙酰化、7位乙酰基选择性地被苄基置换、脱苄基、糖苷化、最后水解脱乙酰基得到灯盏花乙素(1-1)，总收率不到20％。现有技术灯盏花乙素(1-1)的合成路线分析以上灯盏花乙素(1-1)的合成路线，存在以下几个缺点：(1)保护基策略的使用，明显增加了反应路线和实验操作的难度；(2)脱苄基需要使用0.25当量的Pd/C，使成本大大增加；(3)糖苷化反应中，Ag2O需要使用1-2个当量，成本很高。综上分析，作为重要的治疗心脑血管疾病的中成药灯盏花乙素目前主要从植物中提取，没有适合于工业化生产的全合成方法。已有的灯盏花乙素全合成路线中存在的问题有：(1)关键中间体灯盏花乙素苷元的合成路线大多以化合物(1-5)为原料，而化合物(1-5)的合成存在收率低、污染严重或操作困难等问题，这也是目前灯盏花乙素全合成工艺中存在的关键问题；(2)灯盏花乙素苷元(1-2)通过5步反应得到灯盏花乙素，路线较长，且使用大量昂贵的试剂，生产成本太高，不适合于灯盏花乙素的大量制备。因此，研发一条全新的、适合于工业化制备灯盏花乙素的全合成路线不仅能替代植物提取法，节约珍贵的土地资源，保证产品的质量，同时，也为灯盏花乙素的深入研究、发现治疗心脑血管类新药奠定基础。
技术实现思路
为了解决以上问题，本专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物及其制备方法，并提供了式(Ⅰ)所示的化合物在制备灯盏花乙素苷元或灯盏花乙素中的应用，以及以式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种灯盏花乙素的合成方法，其特征在于，所述方法经步骤(1)由式(Ⅰ)所示结构经氧化关环、脱甲基反应制备得到式(1‑2)所示结构的化合物，再经步骤(2)由式(1‑2)所示结构的化合物经乙酰化、一步糖苷化反应、水解反应制备生成目标化合物，如式(1‑1)所示：

【技术特征摘要】
2016.08.22 CN 20161070065971.一种灯盏花乙素的合成方法，其特征在于，所述方法经步骤(1)由式(Ⅰ)所示结构经氧化关环、脱甲基反应制备得到式(1-2)所示结构的化合物，再经步骤(2)由式(1-2)所示结构的化合物经乙酰化、一步糖苷化反应、水解反应制备生成目标化合物，如式(1-1)所示：其中，R选自未取代或任意被一个苯基取代的C2～C5烷酰基、未取代或任意被C1～C5烷基取代的苯甲酰基；优选地，所述R选自未取代或任意被一个苯基取代的C2～C3烷酰基、未取代或任意被C1～C3烷基取代的苯甲酰基；优选地，所述R选自乙酰基、丙酰基、丁酰基异丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基或苯丙酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(Ⅰ)所示结构的化合物通过步骤(1)中的氧化关环反应生成如下式(2-8)所示结构的化合物：其中，R如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，式(1-2)所示结构的化合物通过步骤(1)中的脱甲基反应生成式(1-2)所示结构的化合物：4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氧化关环反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子极性溶剂，优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选二甲基亚砜；优选地，所述所述氧化关环反应的氧化剂为I2；优选地，所述I2的加入量为化合物(Ⅰ)的0.1～0.5倍当量，优选0.3倍当量；优选地，所述氧化关环反应的反应温度为80～120℃，优选100℃；优选地，所述氧化关环反应包含以下步骤：依次加入化合物(Ⅰ)、DMSO、氧化剂，升温到80～120℃，优选100℃，搅拌反应8～12小时，优选8小时，冷却，将反应体系慢慢倒入亚硫酸钠水溶液中，优选亚硫酸钠水溶液的浓度为0.01-0.1g/ml，优选0.05g/ml，搅拌0.5～2小时，优选1小时后、抽滤、真空干燥。5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述脱甲基反应的脱甲基试剂为HBr/HOAc、盐酸吡啶或BF3·Et2O中的一种或多种，优选HBr/HOAc；优选地，所述HBr为48％HBr；优选地，所述脱甲基试剂中HBr与HOAc的体积用量比为3：8～8：3，优选1：1；优选地，48％HBr、HOAc相对于每16g化合物(2-8)的用量值分别为30～80ml，优选为50ml；优选地，所述脱甲基反应的反应温度为100～130℃，优选128℃；优选地，所述反应时间为10～48小时，优选15小时；优选地，所述反应完成后还包括冷却，将反应体系倒入冰水中，析出固体后抽滤、重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选地，所述重结晶试剂为乙醇；优选地，所述脱甲基反应包括以下步骤：依次加入化合物(2-8)和脱甲基试剂，升温至100～130℃，优选128℃反应10～48小时，优选15小时后冷却，将反应体系倒入冰水中，析出固体后抽滤、重结晶。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(1-2)所示结构的化合物经步骤(2)中的乙酰化反应生成如下式(1-12)所示结构的化合物：7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(1-12)所示结构的化合物与式(1-15)所示结构的化合物经步骤(2)中的一步糖苷化反应生成如下式(1-16)所示结构的化合物：8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(1-16)所示结构的化合物经步骤(2)中的水解反应脱保护基生成式(1-1)所示结构的化合物。9.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述乙酰化反应的乙酰化试剂为乙酸钠-乙酸酐或吡啶-乙酸酐，优选乙酸钠-乙酸酐；优选地，所述乙酸酐与乙酸钠的用量摩尔比为2～5：1，优选为2：1；优选地，所述乙酸钠的加入量为化合物(1-2)的4～8倍当量，优选5倍当量；优选地，所述化合物(1-2)与乙酸酐、乙酸钠的摩尔用量比为1：10～20：4～8，优选为1：10：5；优选地，所述乙酰化反应的反应温度为60～100℃，优选80℃；优选地，所述反应时间为8～10小时，优选10小时；优选地，所述反应完成后，还包括将反应体系倒入冰水中，抽滤、重结晶的步骤；优选地，所述重结晶试剂为乙酸乙酯/甲醇；优选地，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，和芳，王书成，王琦，樊献俄，曾立品，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53