一种灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，本申请还提供了灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，该制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于灯盏花乙素苷元衍生物的大量制备。本发明专利技术所述的灯盏花乙素苷元衍生物是全新结构的化合物，动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物对比灯盏花乙素苷元原料药，具有明显的抗凝血和降低脑梗死体积的作用，可作为潜在的先导化合物，应用于心脑血管疾病和脑卒中等血液凝集等相关疾病中。

【技术实现步骤摘要】
一种灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用
本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用。
技术介绍
心脑血管相关疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，心脑血管疾病高居全世界慢性非传染疾病致死人数的榜首，因此对其防治面临着极为严峻的挑战。心脑血管疾病导致的死亡人数高居首位，占居民疾病死亡人数大于40％，远高于肿瘤和其他疾病。由于社会老龄化和城市化进程的加快趋势，且居民亚健康生活方式普遍，我国居民心脑血管疾病呈现出低龄化及低收入群体中快速增长和个体聚集趋势。2004年至今，心脑血管疾病住院费用年均增速远高于国内生产总值增速。预计今后心脑血管疾病的患病人数仍会保持快速增长，防治心脑血管疾病的行动刻不容缓。灯盏花又名灯盏细辛，是菊科植物短葶飞蓬[Erigeronbreviscapus(Vant.)]Hand.-Mazz的干燥全草，以根或全草入药，微苦，甘温辛，性温，归心、肝经，具有祛风除湿、活络止痛功效。灯盏花乙素是灯盏花中含有的明确药效成分，主要药理作用为抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化、神经保护、抗凝及改善循环，最近有报道称其具有潜在的降血糖和保护肾脏等作用。尽管灯盏花乙素在临床使用中有着确切的疗效，但该药物目前也存在缺点：水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差(logP＝-2.56，pH＝4.2磷酸缓冲溶液)、口服生物利用度低(0.4％)，这些缺点限制了灯盏花乙素类药物在临床中的使用。针对灯盏花乙素的一系列不足，药剂研究者曾经尝试通过改变剂型来解决，但效果一般；药化研究者尝试对其进行结构修饰，虽然其理化性质得到一定的改善，但药代动力学性质和药效学仍不理想。对有活性的天然产物进行结构修饰是发现新药的有效途径之一，鉴于灯盏花乙素苷元是灯盏花乙素在人体内的主要吸收形式，且与灯盏花乙素相比，其生物利用度是灯盏花乙素的3倍，直接对灯盏花乙素苷元进行结构修饰可能会获得活性更好，理化性质更强，生物利用度更高的优秀候选药物。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种灯盏花乙素苷元衍生物，该灯盏花乙素苷元衍生物具有较好的活性和生物利用度高。有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；本申请还提供了所示的如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、吗啉和甲醛在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；优选的，所述酸性催化剂选自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一种或多种。优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。优选的，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮的制备方法具体为：将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；优选的，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1；所述脱甲基反应在无氧环境下进行，所述脱甲基的试剂为BF3·Et2O时，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)。本申请还提供了所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物在制备预防和或治疗心脑血管疾病或血液凝集疾病药物中的应用。本申请还提供了一种制剂，包括药学上可接受的辅料和所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物。优选的，所述制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液剂、滴丸、注射剂或冻干粉针剂。优选的，所述辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中的一种或多种；所述崩解剂选自琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐、碳酸钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和月桂硫酸钠中的一种或多种；所述粘合剂选自羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯胶中的一种或多种。本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中强吸电子基团和吗啉基的引入，且与主体结构的协同作用，使得灯盏花乙素苷元衍生物具有更高的活性和生物利用度；动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物具有对脑缺血再灌注小鼠具有显著的治疗作用，可用于制备预防和或治疗心脑血管相关疾病的药物。附图说明图1为本专利技术化合物1和对照组的TTC染色检测脑梗死体积照片。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了一种新的灯盏花乙素苷元衍生物，其引入了具有生物活性的化学残基和吗啉基，由此得到了如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；本申请还提供了如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、甲醛和吗啉在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；在灯盏花乙素苷元衍生物的制备过程中，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮具体按照如下方法制备：将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；在氧化关环的过程中，可以采用SeO2/DMSO法、NiCl2/Zn/KI法、I2/DMSO法或Ni(OAc)2/P(Ph)3法，在具体实施例中，所述氧化关环反应采用的是SeO2/DMSO法，即二氧化硒作为催化剂，上述催化剂的选择能够提高化学反应速率，且本身结构不发生永久性改变；DMSO作为有机溶剂，还可以选择其他有机溶剂，即溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质即可，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。对此，在该方法中，有机溶剂具体可选自二甲基亚砜或二乙醚。上述方法能够保证无副产品。在此过程中，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.2～1.0)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.4～0.8)：1。所述如式(Ⅲ)所示的化合物按照本领域常规方法制备，或者为市售产品。所述氧化关环的反应温度为50～200℃，时间为1～10h；更具体地，所述反应的温度为80～150℃；在具体实施例中，所述反应的温度为115℃，时间为2h。在氧化关环反应之后，本申请则将得到的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；





2.权利要求1所示的如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：
在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、吗啉和甲醛在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一种或多种。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮的制备方法具体为：
将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；





6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1；所述脱甲基反应在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李来伟，张伟，韩官甫，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53