本发明专利技术涉及一种制备灯盏花乙素苷元的方法；该方法以2,6‑二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合以及脱甲基五步反应即可高收率地制得灯盏花乙素苷元；该方法所用起始原料及试剂等均价廉易得，合成步骤较少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，适宜于灯盏花乙素苷元的大量制备和生产应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备心脑血管疾病等的治疗药物灯盏花乙素苷元的方法。
技术介绍
灯盏花乙素苷元，即灯盏花乙素的苷元，化学名：4′,5,6,7-四羟基黄酮。灯盏花乙素苷元与灯盏花乙素是云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分，具有扩张血管、降低血液黏度、减低外周阻力、减少血小板计数、抑制血小板聚集、增加心脏、脑部血供等药理作用，其制剂临床主要用于冠心病、心绞痛、心肌缺血、脑血栓及其后遗症等心脑血管疾病的治疗，显示了确切而优良的疗效。近年来研究表明其还可以用作为肺心病、糖尿病、肾病、肝脏疾病以及皮肤病等的有效治疗药物（高帥荣, 万屏. 灯盏花素临床应用进展. 云南中医中药杂志, 2009, 30 (3):67-68; 丁润芳, 李正翔. 灯盏花素制剂的临床应用. 天津药学, 2009, 21 (2),60-63; 王丽娟, 王勇. 灯盏花素药理作用与临床应用研究进展. E, 2005, 26 (11):1323-1325; 李丽, 刘东阳, 江骥, 胡蓓. 灯盏乙素药理学研究进展. 中草药, 2006, 37(8): 附 9-11; 姜秀娥. 灯盏花素的药理作用研究进展. 医学理论与实, 2009, 22 (8):915-917）。有研究也已表明苷元具有甚或更强的药理作用和治疗药效（车庆明, 潘丽怡, 陈颖, 等. 灯盏乙素苷元的药动学研究. 中国药学杂志, 2007, 42（18）:1418-1421; Lihua, Qian; Minzhe Shen; Hao T'ang; Yuping T'ang; Li Zhang; Yifan, Fu; Qianpi, Shi and Nianguang, LI. Synthesis and protective effect of scutellatein on focal cerebral ischemia/reperfusion in rats, Molecules, 2012, 17,10667-10674）。目前，临床治疗使用的灯盏花乙素苷元基本上是从天然或人工栽培的灯盏花植物中提取分离和纯化得到灯盏花乙素后，再将其酸水解得到（周荣光，晏泽宇，等. 野黄芩素的制备、纯化与结构表征，光谱实验室，28(5): 2403-2406）。由于化学合成法制备灯盏乙素苷元可以节省耕地，保护自然生态环境，有效综合利用石化副产品资源，并有利于降低成本和药物质量提高，因此也受到了国内外药学工作者的重视（凌成利，杨兆祥，等， 灯盏花乙素苷元的植被研究进展， 化学试剂， 2015，37（2），132-134）。然而，以化学合成法大量制备灯盏乙素苷元目前尚处于研究阶段。最早关于灯盏乙素苷元的合成制备见于上世纪五十至七十年代间国外学者G.Zemplen, L,Farkas等（G. Zemplen, L, Farkas, et al.Structure and synthesis of isocarthamidine. Acta Chim. Hung., 1958，14, 471-473； G. Zemplen, L, Farkas, et al.Acta Chim. Aca. Sci. Hung., 1958，16, 445-448； L. Farkas, et al., Notiz υber diestrukturyon sorbiolin, ladan etin und ladanein.Chem. Ber., 1971, 104, 2646-2647； L. Farkas, et al.,Sythese des Scutellarins, Plantaginins, Scutellarein-7-β-rutinosids und die erste Herstellung des Isoscutellareins. Chem. Ber., 1974, 107, 3878-3882）的报道，他们用2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮为原料进行灯盏乙素及其苷元的合成研究，经过4步反应合成得到了灯盏花乙素苷元， 但其原料2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮等来源有限，价格较贵，且有关反应条件苛刻，所需设备特殊，方法工艺落后，其反应总收率很低，仅约4%左右。后来又有学者Yasuoki Murakami等（McGarry Lynda, et al.,J Org Chem., 1999, 55, 4349-4356）报道了用3,4,5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯炔丙酸为原料合成灯盏乙素苷元，同样因为原料来源受限，也只具有实验室研究价值。2000年后，崔建梅等（崔建梅等，天然产物研究与开发，2003，15（3）：255-258； Jian-Mei Cui, et al.Journal of Asian Natural Products Research ，2005，7（4）：655-660；）报道了以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮为原料经过4步反应合成得到了灯盏乙素苷元，4步反应总收率达到50%，已经具有了一定的工业生产价值。然而由于其合成起始原料2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮目前市场上并无大量供应，仅有少量进口且价格昂贵，同时其原报道工艺操作过于繁琐，所用试剂试药特殊，价格昂贵等使得其并不易于实现工业化应用。 2011年，Giuliana Righ等以天然产物柚皮素为起始物质，经过5步反应转化合成得到灯盏乙素苷元，且获得了62%的较好收率（参见 Giuliana Righi, et al. Efficient synthesis of scutellarein, Natural Product Research: Formerly Natural Product Letters, 2012, 26(14),1278-1284)，但其起始物质为天然产物柚皮素，不易大量获得，而且价格较高，也在一定程度上限制了此方法在工业生产中的推广和应用。同年，本人研究小组（参见杨健，杨兆祥等，一种制备灯盏乙素的方法，CN101941999A; Duo-Zhi Chen, Ting Wu, Zhao Zhao, Xi-Quan Lin, Tao Yang and Jian Yang*. An improved synthesis of scutellarin-7-O-glucuronide. Journal of Chemical Research, 2013, (11), 671\u0096673）对崔建梅报道的灯盏花乙素及其苷元的合成方法工艺进行了优化改进研究，以3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰化成酯及酚酯重排、克莱生缩合、环合反应及脱甲氧基4步反应合成灯盏乙素苷元，产率达50%以上，各步反应操作简便易行，已具有一定的工业生产应用潜力，并且也一定程度上解决了原料3,4,5-三甲氧基苯酚的来源问题（Qi-xue Qin, Jian Yang*, Duo-zhi Chen, Bo, Yang and Ji Zhang. An alternative preparation of 3,4,5-trimethoxyphenol. Organic Prepar本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备灯盏花乙素苷元的方法，其特征在于：该方法以2,6‑二甲氧基对苯醌为原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合、脱甲基五步反应制得灯盏花乙素苷元，合成路线如下：。
【技术特征摘要】
1.一种制备灯盏花乙素苷元的方法，其特征在于：该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合、脱甲基五步反应制得灯盏花乙素苷元，合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的制备灯盏花乙素苷元的方法，其特征在于，具体操作步骤如下：a、化合物2，即原料2,6-二甲氧基对苯醌在室温下经还原反应制得化合物3；反应中使用的还原剂为保险粉、亚硫酸氢钠、氢气/钯碳、镁、铝或锌，反应溶剂为水、醇、酸中的一种或其任意比的混合液；反应温度为室温～100℃，反应时间为3～12小时；其中，还原剂的添加量为化合物2摩尔量的1～2倍；b、化合物3经付克乙酰化反应制得化合物4；反应中所用乙酰化试剂为乙酸或乙酸酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷或多聚磷酸；反应溶剂是石油醚、二氯甲烷或氯仿；反应温度为0～120℃，反应时间为3～24h，其中，乙酰化试剂、路易斯酸催化剂、化合物3的摩尔比为1～3:1～3.2:1；...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，王谦，崔巍，杨波，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：云南;53
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