一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法。该方法以2‑(4′‑氟苯基)‑5，7‑二甲氧基‑6‑乙酰氧基苯并‑γ‑吡喃酮为原料，经过全新的合成路线，设计了脱乙酰基反应、亲核反应和脱甲基反应三步反应步骤制得系列灯盏花乙素苷元衍生物。该方法简单易行，重现性好，无环境污染，可用于本发明专利技术所述的灯盏花乙素苷元衍生物大量制备。

【技术实现步骤摘要】
一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法
本专利技术涉及有机物合成
，尤其涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法。
技术介绍
灯盏花乙素(Scutellarin)是从灯盏细辛中提取的黄酮类活性成分，化学名为4'，5，6，-三羟基黄酮-葡萄糖醛酸苷，是一种天然的糖苷类物质。灯盏花乙素在治疗脑梗塞等缺血性脑损伤疾病中具有显著疗效。但是灯盏花乙素的水溶性和生物利用度非常低，药理研究者发现灯盏花乙素在肠道内是以其水解产物灯盏花乙素苷元的形式被吸收的。实验研究表明，灯盏花乙素苷元具有更强的抗氧化活性，它对活性氧的清除作用较灯盏花乙素提高了3倍。自上个世纪七十年代起，灯盏花乙素就被制成各种制剂用于治疗心脑血管疾病，有巨大的发展潜力，值得药学工作者深入研究。电子等排体作为药物结构改造的手段之一被广泛应用于新药的设计和研发中，而氟原子拥有的独特电子结构，逐渐被药学工作者青睐，不断应用于现代药物的结构改造。据统计2011年～2016年这五年间美国食品药品监督管理局(FDA)一共批准了188个新药的上市，其中含氟新药高达42个，占整个新药研发的近四分之一。含氟药效团的引入，可以明显改善药物的理化性质，增强药物与蛋白的结合能力，增强药物与靶点的结合，增加药物的生物利用度。由此可见，在新药的开发与研究中引入含氟药效基团成为开发新药的有效手段之一。基于以上理念，展开对灯盏花乙素进行相关结构改造，希望能获得活性好、溶解度高、生物利用度改善的衍生物。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种灯盏花乙素苷元衍生物，该灯盏花乙素苷元衍生物具有活性好、溶解度高、生物利用度高。有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中，R选自以下结构中的一种：本申请还提供了所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：将如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮进行碱水解反应，得到如式(Ⅲ)所示的第一中间体；将所述第一中间体与胺类化合物进行亲核反应，得到如式(Ⅳ)所示的第二中间体；所述胺类化合物选自二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡啶盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐和1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐中的一种；将所述第二中间体进行脱甲基反应，得到如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；其中，R选自以下结构中的一种：优选的，所述碱水解反应具体为：在无氧条件下，将如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮在溶剂和碱性化合物中反应，得到第一中间体；所述反应的温度为-10～50℃。优选的，所述溶剂选自丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；所述碱性化合物与所述2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮的摩尔比为(1～5)：1。优选的，所述亲核反应的溶剂选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、丁酮、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述亲核反应的温度为20～100℃，时间为10～20h。优选的，所述脱甲基反应的试剂为HBr/HOAc，脱甲基试剂中HBr与HOAc的体积比为3:8～8:3。优选的，所述脱甲基反应的温度为100～200℃，时间为10～40h。本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其由于引入具有生物活性的化合物残基和强吸电子基团F，且与主体结构的协同作用，使得灯盏花乙素苷元衍生物具有更高的活性、生物利用度和溶解度。另一方面，本申请提供的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法简单易行、重现性好，该制备方法可实现灯盏花乙素苷元衍生物的大量制备。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了一种新的灯盏花乙素苷元衍生物，其引入了具有生物活性的化学残基，由此得到了如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；其中，R选自以下结构中的一种：本申请还提供了上述灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：将如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮进行碱水解反应，得到如式(Ⅲ)所示的第一中间体；将所述第一中间体与胺类化合物进行亲核反应，得到如式(Ⅳ)所示的第二中间体；所述胺类化合物选自二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡啶盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐和1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐中的一种；将所述第二中间体进行脱甲基反应，得到如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；其中，R选自以下结构中的一种：在灯盏花乙素苷元衍生物的制备过程中，以如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮作为原料，其首先进行了脱乙酰基，具体为碱水解反应，以获得如式(Ⅲ)所示的中间体1；在此过程中，所述碱水解反应具体是在无氧条件下，上述原料在溶剂和碱性化合物中反应；所述溶剂具体选自丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；在具体实施例中，所述溶剂选自甲醇，所述碱性化合物选自碳酸钾。所述碱性化合物和所述2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮的摩尔比为(1～5)：1。所述反应的温度为-10～50℃，更具体地，所述反应的温度为-5℃～30℃，更具体地，所述反应的温度为0～5℃。本申请然后将上述得到的中间体1与胺类化合物进行亲核反应，得到如式(Ⅳ)所示的第二中间体；在上述亲核反应中，所述亲核反应的溶剂选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、丁酮、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；更具体地，所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和丙酮；所述亲核反应的温度为20～100℃，更具体地，所述亲核反应的温度为70～100℃，所述反应的时间为10～20h。上述亲核反应在碱性条件下进行，所述提供碱性条件的试剂具体选自碳酸钾。在上述亲核反应中，由于两个邻位甲氧基给电子作用导致6位电子云密度升高而不利于亲核反应的进行，克服空间位阻将目标化合物连接到6位成为解决的重点和难点；因此，本申请通过控制反应条件和反应试剂、条件才使得反应顺利进行。本申请最后将第二中间体进行脱甲基反应，以得到灯盏花乙素苷元衍生物；所述脱甲基反应的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，



其中，R选自以下结构中的一种：





2.权利要求1所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并-γ-吡喃酮进行碱水解反应，得到如式(Ⅲ)所示的第一中间体；
将所述第一中间体与胺类化合物进行亲核反应，得到如式(Ⅳ)所示的第二中间体；所述胺类化合物选自二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡啶盐酸盐、N-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐和1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐中的一种；
将所述第二中间体进行脱甲基反应，得到如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；



其中，R选自以下结构中的一种：





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱水解反应具体为：
在无氧条件下，将如式(Ⅱ)所示的2-(4′-氟苯基)-5，7-二甲氧基-6-乙酰氧基苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：李来伟，张伟，韩官甫，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53