灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，本申请还提供了灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，该制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于灯盏花乙素苷元衍生物的大量制备。本发明专利技术所述的灯盏花乙素苷元衍生物是全新结构的化合物，动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物对脑缺血再灌注小鼠具有显著的治疗作用，可应用于预防和治疗心脑血管相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用
本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用。
技术介绍
分子病理学研究显示体内血栓的形成过程主要有血小板聚集激活和血液凝固反应激活两大机制参与。两个机制各有不同的调节环节。阿司匹林和雷比格雷是强烈的血小板聚集抑制剂，在临床上常用于血栓防治。而肝素钠、磺达肝素和法华林则属于抗凝剂，作用于血液凝集通路，在临床上也广泛使用于各种血栓性疾病的预防与治疗。但上述两大常规抗血栓药物的一个主要副作用就是部分患者使用之后引发内出血。目前，中药在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。血瘀是中医理论中心脑血管疾病的主要发病原因，中药治疗的机理是通过改善心脑及周围血管功能，提高冠状动脉循环，抑制组织增生，调节机体的免疫力等作用来发挥疗效。中药治疗心脑血管疾病有着悠久的历史，其广谱的生物活性和低毒性使得近些年来药化工作者纷纷将目光聚焦在对其活性成分的结构修饰上。灯盏花乙素就是其中疗效明确，效果较好的代表性药物。灯盏花又名灯盏细辛，是菊科植物短葶飞蓬[Erigeronbreviscapus(Vant.)]Hand.-Mazz的干燥全草，以根或全草入药，微苦，甘温辛，性温，归心、肝经，具有祛风除湿、活络止痛功效。灯盏花乙素是灯盏花中含有的明确药效成分，主要药理作用为抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化、神经保护、抗凝及改善循环，最近有报道称其具有潜在的降血糖和保护肾脏等作用。尽管灯盏花乙素在临床使用中有着确切的疗效，但该药物目前也存在缺点：水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差(logP＝-2.56，pH＝4.2磷酸缓冲溶液)、口服生物利用度低(0.4％)，这些缺点限制了灯盏花乙素类药物在临床中的使用。灯盏花乙素苷元是灯盏花乙素在人体内的主要吸收形式，且与灯盏花乙素相比，其生物利用度是灯盏花乙素的3倍。将有活性的天然产物作为先导化合物，对其进行结构修饰是目前新药开发有效手段之一。因此对灯盏花乙素进行相关结构改造，希望以此获得活性好、溶解度高、生物利用度改善的衍生物。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种活性好、溶解度高和生物利用度高的灯盏花乙素苷元衍生物衍生物。有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。优选的，所述R选自CF3、F、Cl、Br或OCF3。本申请还提供了所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：将如式(Ⅱ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到灯盏花乙素苷元衍生物；其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。优选的，所述氧化关环的方法为SeO2/DMSO法、NiCl2/Zn/KI法、I2/DMSO法或Ni(OAc)2/P(Ph)3法。优选的，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1。优选的，所述脱甲基反应在无氧环境下进行，所述脱甲基的试剂选自氢溴酸/醋酸、BF3·Et2O和盐酸吡啶中的一种或多种。优选的，所述脱甲基的试剂为BF3·Et2O时，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)。优选的，所述氧化关环的反应温度为50～200℃，反应时间为1～10h；所述脱甲基反应的温度为-30～20℃，时间为5～20h。本申请还提供了所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物在制备预防和或治疗心脑血管疾病或血液凝集疾病药物中的应用。本申请还提供了一种制剂，包括药学上可接受的辅料和上述方案所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物。本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中强吸电子基团R的引入，与通过主体结构的协同作用，使得灯盏花乙素苷元衍生物具有较高的活性、溶解度和生物利用度；动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物具有对脑缺血再灌注小鼠具有显著的治疗作用，可用于制备预防和或治疗心脑血管相关疾病的药物。附图说明图1为本专利技术化合物1、化合物2以及对照组的TTC染色检测脑梗死体积照片。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了一种新的灯盏花乙素苷元衍生物，其引入了具有生物活性的化合物残基，由此得到的如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。更具体地，所述R具体选自CF3、F、Cl、Br或OCF3。在具体实施例中，所述R具体选自F，得到化合物1，具体选自CF3，得到化合物2。在此基础上，本申请还提供了如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：将如式(Ⅱ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到灯盏花乙素苷元衍生物；其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。本申请得到上述灯盏花乙素苷元衍生物是原料通过依次进行氧化关环反应和脱甲基反应制备得到。在氧化关环的过程中，可以采用SeO2/DMSO法、NiCl2/Zn/KI法、I2/DMSO法或Ni(OAc)2/P(Ph)3法，在具体实施例中，所述氧化关环反应采用的是SeO2/DMSO法，即二氧化硒作为催化剂，上述催化剂的选择能够提高化学反应速率，且本身结构不发生永久性改变；DMSO作为有机溶剂，还可以选择其他有机溶剂，即溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质即可，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。对此，在该方法中，有机溶剂具体可选自二甲基亚砜或二乙醚。上述方法能够保证无副产品。在此过程中，所述SeO2与所述式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(0.2～1.0)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(0.4～0.8)：1。所述如式(Ⅱ)所示的化合物按照本领域常规方法制备，或者为市售产品。所述氧化关环的反应温度为50～200℃，时间为1～10h；更具体地，所述反应的温度为80～150℃；在具体实施例中，所述反应的温度为115℃，时间为2h。在氧化关环反应之后，本申请则将得到的产物进行脱甲基反应，所述脱甲基的试剂可选自氢溴酸/醋酸、BF3·Et2O和盐酸吡啶中的一种或多种；在具体实施例中，所述脱甲基的试剂选自BF3·Et2O，以保证脱甲基的高效性和无副产物的生成。所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)；更具体地，所述BF3·本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，



其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。


2.根据权利要求1所述的灯盏花乙素苷元衍生物，其特征在于，所述R选自CF3、F、Cl、Br或OCF3。


3.权利要求1所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：
将如式(Ⅱ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到灯盏花乙素苷元衍生物；



其中，R选自卤素、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化关环的方法为SeO2/DMSO法、NiCl2/Zn/KI法、I2/DMSO法或Ni(OAc)2/P(Ph)3法。


5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1。

【专利技术属性】
技术研发人员：李来伟，张伟，韩官甫，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53