左旋延胡索乙素衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术公开了左旋延胡索乙素衍生物的新用途。所述新用途为式Ⅱ所示的左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤新生血管抑制剂方面的应用。体外抗癌活性试验结果表明，左旋延胡索乙素各衍生物对人非小细胞肺癌A549、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和新生血管的增殖均具有较好的抑制作用。此结果表明，本发明专利技术中式Ⅱ所示的左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐可用于制备肿瘤新生血管抑制剂，拓宽了左旋延胡索乙素衍生物的医药应用。

【技术实现步骤摘要】
左旋延胡索乙素衍生物的新用途
本专利技术涉及左旋延胡索乙素衍生物的新用途，特别涉及左旋延胡索乙素衍生物在新生血管抑制剂方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病之一。在我国，据卫生部的统计资料表明：目前每年新生肿瘤患者总数约为212.7万人左右，其中有106万左右的恶性肿瘤新生患者。尽管半个多世纪以来抗肿瘤药物的研发与应用取得了重要进展，某些类型肿瘤的化疗取得突出的疗效。但是，目前对于大多数类型的药物治疗效果仍难以令人满意。因此，发现和研发新型抗肿瘤药物仍然是生物医药科学领域重要的课题与任务。近些年的研究表明，肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用。有功能性血供是肿瘤生长及转移的关键,如果没有血管系统提供氧气和养料,实体瘤的增长不会超过1mm3。肿瘤细胞诱导的新生血管结构存在缺陷,分布方式无序,也无完整的微循环功能,与宿主正常组织的血管存在较大差异,属于未分化成熟的血管。肿瘤新生血管越多,肿瘤生长增殖越快,发生转移的机率就越高。肿瘤血管新生是肿瘤生长和转移的关键,调节肿瘤血管的生长就可能控制肿瘤的生长并抑制肿瘤的转移。鉴于其在肿瘤发生发展中的重要作用,肿瘤血管已成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。延胡索乙素是从中药延胡索中提取的生物碱，其结构式如式Ⅰ所示。延胡索乙素的左旋体具有镇痛作用。左旋延胡索乙素是新中国成立以来用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物。近年来的研究还发现，左旋延胡索乙素具有降压、抗心率失常、抗血栓、钙拮抗、抑制胃酸分泌等药理作用(徐婷，金昔陆，曹慧明，延胡索乙素药理作用的研究进展，中国临床药学杂志，2001，10(1)：58-60)。因此，如何基于延胡索乙素或其衍生物来预防和/或治疗肿瘤亟需深入的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐的新用途。本专利技术所提供的新用途为左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐在制备新生血管抑制剂方面的应用。所述左旋延胡索乙素衍生物的结构式如式II所示，其中R1、R2、R3和R4分别选自OH或OCH3。所述左旋延胡索乙素衍生物进一步优选为式III、式IV或式V所示的左旋延胡索乙素衍生物。所述左旋延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐具体可为碘盐或溴盐。所述新生血管为肿瘤新生血管；所述肿瘤为实体瘤；所述实体瘤为肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、辜丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌。本专利技术的另一个目的在于提供一种新生血管抑制剂。所述新生血管抑制剂的有效成分为式II所示的左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐，优选为式III、式IV或式V所示的左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐。所述新生血管为肿瘤新生血管；所述肿瘤为实体瘤；所述实体瘤为肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、辜丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌。所述左旋延胡索乙素衍生物药学上可接受的盐具体可为碘盐或溴盐。所述新生血管抑制剂可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。以左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的新生血管抑制剂，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。用左旋延胡索乙素衍生物或其药学上可接受的盐制备的新生血管抑制剂可以制成注液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术所述的式II所示化合物及其或其药学上可接受的盐也属于本专利技术的保护范围。本专利技术人以左旋延胡索乙素为母核，设计得到了一系列左旋延胡索乙素的衍生物，并筛选出在肿瘤新生血管抑制方面活性较强的左旋延胡索乙素的衍生物，通过利用四氮唑(MTT)还原法检测左旋延胡索乙素系列衍生物的体外抗肿瘤活性。并利用人脐带静脉内皮细胞模型，评价了左旋延胡索乙素对肿瘤新生血管的抑制作用，发现左旋延胡索乙素系列衍生物或其药学上可接受的盐对肿瘤新生血管具有较强的抑制作用，通过阻断肿瘤新生血管给肿瘤提供氧气和养料的通道，控制肿瘤的生长及转移。其可用于制备预防和/或治疗与肿瘤新生血管相关的疾病的药物。本发现不仅拓宽了该左旋延胡索乙素系列衍生物或其药学上可接受的盐的药用范围，而且非常有希望开发成为一种新型高效、低毒的抗肿瘤药物，尤其是抗肿瘤新生血管相关疾病的药物。附图说明图1为实施例3中左旋延胡索乙素衍生物(V)对CAM新生血管抑制作用图，其中，A为阴性对照组，B为左旋延胡索乙素衍生物(V)。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中所用的式III、式IV和式V所示的左旋延胡索乙素衍生物的合成路线参照下述文献：Zhong-ZeMa,WeiXu,NielsH.Jensen,BryanL.Roth,Lee-YuanLiu-ChenandDavidY.W.Lee,Molecules2008,13,2303-2312；Ying-HongLi,PengYang,Wei-JiaKong,Yan-XiangWang,Chang-QinHu,Zeng-YanZuo,Yue-MingWang,HongGao,Li-MeiGao,Yan-ChunFeng,Na-NaDu,YingLiu,Dan-QingSongandJian-DongJiang,J.Med.Chem.2009,52,492–501.实施例1、左旋延胡索乙素衍生物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制实验1、材料：四甲基偶氮唑蓝(MTT)：用0.01M的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解MTT，使其终浓度为5mg/ml，过滤除菌，分装后4℃避光保存。细胞株：人脐静脉内皮细胞(HUVEC)(购于北京协和细胞资源中心)；2、具体操作步骤如下：1)参照相关文献方法(中国药理学与毒理学杂志，2011，25(6)：543-545；药学学报，2009,44(12):1359-1363；黑丑提取物的抗肿瘤活性及其机理研究，解放军药学学报，2010,26(6):489-492)，将处于对数生长期的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)制成细胞悬液，在96孔板每孔接种含有1.0×104个HUVEC细胞的100μl培养基，于37℃，5％CO2的培养箱内培养24h。2)将左旋延胡索乙素衍生物(III、IV和V)分别溶解于DMSO中，用DMEM完全培养液稀释成20μg/mL，其中DMSO含量为1％(体积百分含量)；将左旋延胡索乙素衍生物(III、IV和V)加入上述人脐静脉内皮细胞的培养孔内，各自接种5个孔，每孔加入100μl，对照组分别对应为上述人脐静脉内皮细胞的培养孔内加入含1％(体积百分含量)DMSO的DMEM完全培养液100μl，也接种5个孔；将96孔培养板置于37℃，5％CO2饱和湿度培养箱中培养48h。3)向步骤2)中已培养48本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备新生血管抑制剂方面的应用，其中R1、R2、R3和R4分别选自OH或OCH3，

【技术特征摘要】
1.式IV或式V所示化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤新生血管抑制剂方面的应用，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述式IV或式V所示化合物的药学上可接受的盐为碘盐或溴盐。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张虹，沈刚，王立霞，唐亚林，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11