一种JAK抑制剂及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂及其盐的制备方法，该方法包括（1）使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基] 丙腈；（2）使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基] 丙腈发生脱保护基和闭环反应生成JAK抑制剂鲁索利替尼。本发明专利技术为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明专利技术方法更经济、更适于工业化生产。

A method for preparation of JAK inhibitors and their salts

【技术实现步骤摘要】
一种JAK抑制剂及其盐的制备方法
本专利技术涉及JAK抑制剂鲁索利替尼制备
，具体涉及新型鲁索利替尼中间体，其制备方法以及鲁索利替尼的制备方法。
技术介绍
鲁索利替尼(Ruxolitinib)为一种可口服给药的选择性JAK1/JAK2激酶抑制剂，是首个被美国FDA批准用于治疗中级或高危骨髓纤维化(2011年，商品名：Jakafi)，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(2014年)。目前，鲁索利替尼Jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。与此同时，近期有国外报道该药也可以用于治疗秃斑，这方面研究正在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要的意义。鲁索利替尼的化学结构式如下：目前，就合成方面来说，制备鲁索利替尼(Ruxolitinib)主要有以下几条路线：①、专利WO2007070514(化合物专利)报道路线：该路线为鲁索利替尼化合物专利，该路线的最大缺点在于关键中间体2(Sem保护的鲁索利替尼)需用手性制备柱制备，效率低，成本太高，实际应用价值偏低。②专利WO2010083283A2(制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种JAK抑制剂鲁索利替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括：(1)使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑(5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺)吡唑‑1‑基]丙腈，所述6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺中，胺为氨基保护基取代胺；(2)使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑(5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺)吡唑‑1‑基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼。

【技术特征摘要】
1.一种JAK抑制剂鲁索利替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括：(1)使(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈与6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈，所述6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺中，胺为氨基保护基取代胺；(2)使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺为6-溴-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺、6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺或6-碘-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺，所述氨基保护基选自Boc基、TMS、Tr、TBS。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的Suzuki偶联反应在碱和有机金属催化剂存在下，溶剂中进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二者的组合。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的Suzuki偶联反应中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，溶剂选自二氧六环、正丙醇、甲苯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述(2)中，先使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈脱除氨基保护基，然后再发生关环反应生成鲁索利替尼，这二个过程在一个体系中进行。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：上述(2)中：使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈在溶剂中、酸性条件下脱去氨基保护基，然后升温至50～60℃，进行关环反应。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)与格氏试剂和硼酸酯反应生成(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的步骤，该步反应方程式如下：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所采用的格氏试剂为选自异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述硼酸酯为选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯及硼酸三乙酯中的一种或多种的组合。10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：先将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹标，朱杭杭，吴建忠，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32