一种JAK抑制剂及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂及其盐的制备方法，该方法包括（1）使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基] 丙腈；（2）使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑（5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺）吡唑‑1‑基] 丙腈发生脱保护基和闭环反应生成JAK抑制剂鲁索利替尼。本发明专利技术为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明专利技术方法更经济、更适于工业化生产。

A method for preparation of JAK inhibitors and their salts

【技术实现步骤摘要】
一种JAK抑制剂及其盐的制备方法
本专利技术涉及JAK抑制剂鲁索利替尼制备
，具体涉及新型鲁索利替尼中间体，其制备方法以及鲁索利替尼的制备方法。
技术介绍
鲁索利替尼(Ruxolitinib)为一种可口服给药的选择性JAK1/JAK2激酶抑制剂，是首个被美国FDA批准用于治疗中级或高危骨髓纤维化(2011年，商品名：Jakafi)，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(2014年)。目前，鲁索利替尼Jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。与此同时，近期有国外报道该药也可以用于治疗秃斑，这方面研究正在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要的意义。鲁索利替尼的化学结构式如下：目前，就合成方面来说，制备鲁索利替尼(Ruxolitinib)主要有以下几条路线：①、专利WO2007070514(化合物专利)报道路线：该路线为鲁索利替尼化合物专利，该路线的最大缺点在于关键中间体2(Sem保护的鲁索利替尼)需用手性制备柱制备，效率低，成本太高，实际应用价值偏低。②专利WO2010083283A2(制备路线专利)报道路线1：该路线以环戊醛为起始原料先witting反应制备3-环戊基丙烯醛，在手性催化剂条件下与4-溴吡唑不对称michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙醛，再与氨水和碘反应三步制得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(ee值85％)，同联硼频哪醇酯偶联得到(R)-3-(4-硼酸频哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，然后再与4-氯吡唑并嘧啶偶联产物得到鲁索利替尼。该路线最大缺点在于手性诱导试剂分子量大，制备条件苛刻，制备成本高，不对称michael加成的方法选择性不高，不适合放大生产。③专利WO2010083283A2(制备路线专利)报道路线2，3：上述两条路线主要通过炔烃中间体michael加成，在手性催化剂条件下不对称氢化得到相关的手性中间体ee值97％，这两条路线最大缺点在于两个炔烃的中间体原料不易制备，成本高；氢化使用的手性催化剂制备困难，成本相当昂贵，不适合工业化生产。④专利WO2010083283A2(制备路线专利)报道路线4：该路线通过michael加成得到消旋的(4-硼酸频哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，再经过手性柱制备分离纯化得到(R)-3-(4-硼酸频哪醇酯-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，该路线不适合放大生产，效率低，生产成本高。⑤文献Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7149–7153，AlexanderM.Haydl等人报道路线：该路线以环戊基联烯为原料在金属铑与手性配体催化条件下与4-溴吡唑加成得到ee值91％手性中间体，此路线原料不易得，手性纯度不高，中间体纯化困难，成本高，不适合放大生产。为克服现有技术不足，我们另辟蹊径，突破现有专利限制，开发出了一条原料易得、操作简单、成本较低、反应可放大性强，适于工业化生产的新路线。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是突破现有JAK抑制剂鲁索利替尼的合成方法，提供适于工业化生产的鲁索利替尼及其盐的新合成路线和新型中间体。为解决以上技术问题，本专利技术采取的一种技术方案如下：一种鲁索利替尼(化合物12)及其盐的合成方法，其采用(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)和6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(该化合物中，胺为氨基保护基取代的胺，如化合物10)为原料，先使二者发生Suzuki偶联反应生成(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(如化合物11)，然后使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(如化合物11)发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼(化合物12)。根据该方法的一个反应方程式如下：上述化合物10中，Cl取代基可以为其他卤素例如Br，I等替换；作为氨基保护基的Boc基(叔丁氧羰基)可以为其他氨基保护基例如TMS(三甲基硅基)、Tr(三苯甲基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)等替换。根据本专利技术，6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺可以按照以下路线来合成(以化合物10为例)：其中：步骤(1)中，使4,6-二羟基嘧啶与甲酰胺或N-取代甲酰胺(如DMF)、三卤素氧磷反应生成4,6-二卤嘧啶-5-羧甲醛，进一步地，先在一较低温度例如8℃以下向三卤素氧磷中滴加甲酰胺或N-取代甲酰胺，加完，搅拌0.5～2h，然后加入4,6-二羟基嘧啶，搅拌0.5～1.5h，升温至回流，进行反应。步骤(2)中，使4,6-二卤嘧啶-5-羧甲醛与NH3/MeOH反应生成4-氨基-6-卤嘧啶-5-羧甲醛。步骤(3)中，使4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧甲醛与(甲氧基甲基)三苯基-氯化膦在溶剂中反应生成6-卤-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺；步骤(4)中，对6-卤-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺进行上氨基保护基的反应得到6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺。以上步骤(1)～(4)的具体实施均可参照本领域公知的常规实施方式和条件。进一步地，所述的Suzuki偶联反应在碱和有机金属催化剂存在下，溶剂中进行。其中，碱可以为无机碱或有机碱，具体例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；溶剂可以为二氧六环、甲苯、THF等；有机金属催化剂可以为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。当采用这些条件时，该步反应的转化率可以达到95％以上，且反应结束后，经简单后处理得到粗品后，可直接投入下一步反应。进一步地，制备鲁索利替尼的反应分为二个过程：先是(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈脱除氨基保护基，然后再发生关环反应生成鲁索利替尼。这二个过程可在一个体系中先后进行。根据本专利技术的一个优选方面，制备鲁索利替尼的方法如下：使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈在溶剂中、酸性条件下脱去氨基保护基，然后升温至50～100℃，进行关环反应，其中所述溶剂可以为例如四氢呋喃、乙腈、DMF、甲醇、乙醇等，酸性条件可通过加入盐酸等酸形成，该步反应转化率可以达到90％以上。本专利技术还提供一种鲁索利替尼磷酸盐(化合物13)的制备方法，其首先通过本专利技术上述方法制得鲁索利替尼，然后使其与磷酸反应，反应路线如下：进一步地，在制备鲁索利替尼的反应结束后，经简单后处理得到粗品，粗品直接投入下一步进行成盐反应。根据本专利技术的一个具体且优选方面，将鲁索利替尼的粗品溶于溶剂例如异丙醇、乙醇等中，然后向其中滴加磷酸的有机溶剂(异丙醇)溶液，室温下搅拌，逐渐析出白色固体，冷却，过滤，干燥即得鲁索利替尼磷酸盐，纯度高于99％。本专利技术还提供一种鲁索利替尼关键中间体，其化学名称为(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，结构如下式9所示：本专利技术还提供一种鲁索利替尼(R)-3-(4-硼酸-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种JAK抑制剂鲁索利替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括：(1)使(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈与6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)‑环戊基‑3‑[4‑(5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺)吡唑‑1‑基]丙腈，所述6‑卤素‑5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺中，胺为氨基保护基取代胺；(2)使(3R)‑环戊基‑3‑[4‑(5‑(2‑甲氧基乙烯基)嘧啶‑4‑基胺)吡唑‑1‑基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼。

【技术特征摘要】
1.一种JAK抑制剂鲁索利替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括：(1)使(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈与6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺发生Suzuki偶联反应生成(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈，所述6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺中，胺为氨基保护基取代胺；(2)使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺为6-溴-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺、6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺或6-碘-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺，所述氨基保护基选自Boc基、TMS、Tr、TBS。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的Suzuki偶联反应在碱和有机金属催化剂存在下，溶剂中进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二者的组合。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的Suzuki偶联反应中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，溶剂选自二氧六环、正丙醇、甲苯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述(2)中，先使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈脱除氨基保护基，然后再发生关环反应生成鲁索利替尼，这二个过程在一个体系中进行。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：上述(2)中：使(3R)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈在溶剂中、酸性条件下脱去氨基保护基，然后升温至50～60℃，进行关环反应。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)与格氏试剂和硼酸酯反应生成(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的步骤，该步反应方程式如下：9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所采用的格氏试剂为选自异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述硼酸酯为选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯及硼酸三乙酯中的一种或多种的组合。10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：先将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹标，朱杭杭，吴建忠，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32