作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶制造技术

本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物(式I)的结晶，还涉及结晶的制备方法、包含该结晶的结晶组合物、包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物以及它们的医药用途。本申请的结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点。

Crystallization of pyrrolidine compounds as JAK inhibitors

This application belongs to the field of drug synthesis, specifically, the invention relates to JAK inhibitors as pyrrolo pyrimidine compounds (I) crystallization, crystallization also relates to the preparation method, including the composition, crystallization of the crystalline or crystalline composition containing pharmaceutical compositions and their pharmaceutical use. The crystallization of this application has the advantages of high purity, high crystallinity, good stability and so on.

【技术实现步骤摘要】
作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(I)的结晶。
技术介绍
蛋白激酶(Proteinkinases，PK)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而发挥其生理学功能，包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态变化、新血管的生成、组织修复和再生。除了正常生理功能外，许多蛋白激酶在人类的疾病(例如癌症)中起着重要的作用。蛋白激酶的一个亚组致癌蛋白激酶在失调时可引起肿瘤的形成和生长，并进一步导致肿瘤转移和发展。迄今，致癌蛋白激酶是癌症疾病治疗最重要的靶标之一。蛋白激酶可分为受体型和非受体型。非受体型酪氨酸激酶(PTK)的亚家族中包括两面神激酶(JAK)，对于非受体型酪氨酸激酶的详细情况可参见BolenJB.Nonreceptortyrosineproteinkinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。两面神激酶(Januskinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshalletal.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,andSepsis”ClinDiagnLabImmunol9(6):1153-9)。JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosinekinase2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott,Godshalletal.2002，supra)。目前，已有多种两面神激酶的抑制剂已有报道，其中申请日为2014年12月16日的申请号为201410784461.2中国专利申请中公开了多个JAK抑制剂(在此全文引入作为参考)，包括如下式I所示的(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈化合物：除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。专利技术概述本申请一方面提供式I所示化合物的结晶A，以及该结晶A的制备方法，包含该结晶A的结晶组合物，包含该结晶A或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。本申请一方面提供式I所示化合物的结晶B，以及该结晶B的制备方法，包含该结晶B的结晶组合物，包含该结晶B或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。
技术实现思路
本申请一方面提供了式I所示化合物的结晶A：其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、21.66°、23.13°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、17.28°、18.82°、19.25°、20.54°、21.23°、21.66°、22.15°、23.13°、24.09°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰。在本申请的部分实施方式中，本申请的式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射(XRD)图谱中，相对强度最大的峰出现在2θ＝11.93°、16.32°或21.23°±0.2°的衍射峰位置；优选地，相对强度最大的峰出现在2θ＝11.93°±0.2°的衍射峰位置。在本申请的部分实施方式中，本申请的式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射(XRD)图谱中，相对强度前三位的峰出现在2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、21.23°、23.13或25.58±0.2°的衍射峰位置。在本申请的部分实施方式中，本申请的式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射峰具有如下特征：序号2θ±0.2(°)相对强度(％)序号2θ±0.2(°)相对强度(％)19.3543.11120.5441.6210.8216.01221.2375.9310.9317.01321.6638.1411.93100.01422.1526.9513.6515.81523.1355.5614.4618.61623.4714.5716.3258.11724.0923.5817.2813.91825.5854.3918.8240.91926.3433.81019.2522.32030.0215.8在本申请的部分实施方式中，所述式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射图谱如图1所示。在本申请的部分实施方式中，所述式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射图谱如图3所示。在本申请的部分实施方式中，所述式I所示化合物的结晶A的X-射线衍射图谱如图4所示。本申请另一方面提供式I所示化合物的结晶A的制备方法，该方法包括以下步骤：1)使式I所示化合物溶于结晶溶剂中；2)析晶、过滤、洗涤、干燥。在本申请的部分实施方式中，制备式I所示化合物的结晶A的结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、水或任意两种以上的混合溶剂；优选乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水或任意两种以上的混合溶剂；更优选乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、乙醇-异丙醚混合溶剂、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。在本申请的部分实施方式中，制备式I所示化合物的结晶A的结晶溶剂优选乙醇或包含乙醇的混合溶剂；更优选地，所述包含乙醇的混合溶剂中的其他溶剂选自甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙醚、异本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物的结晶A：

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的结晶A：其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；典型地具有2θ＝9.35°、11.93°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、23.13°、25.58°±0.2°的衍射峰；更典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、18.82°、20.54°、21.23°、21.66°、23.13°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝9.35°、10.93°、11.93°、14.46°、16.32°、17.28°、18.82°、19.25°、20.54°、21.23°、21.66°、22.15°、23.13°、24.09°、25.58°、26.34°±0.2°的衍射峰。2.式I所示化合物的结晶A的制备方法，该方法包括以下步骤：1)使式I所示化合物溶于结晶溶剂中；2)析晶、过滤、洗涤、干燥。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇单甲醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、水或任意两种以上的混合溶剂；优选乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水或任意两种以上的混合溶剂；更优选乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、乙醇-异丙醚混合溶剂、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。4.一种结晶组合物，权利要求1所述的式I所示化合物的结晶A占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好...

【专利技术属性】
技术研发人员：周舟，张爱明，张喜全，姚华东，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32