SYK抑制剂制造技术

本公开涉及作为Syk抑制剂的化合物和它们在治疗各种疾病状态中的用途，包括癌症和炎性病症。在具体实施方案中，所述化合物的结构通过式I给出：其中R

SYK inhibitor

The present disclosure relates to compounds used as Syk inhibitors and their uses in the treatment of various diseases, including cancer and inflammatory diseases. In a specific implementation scheme, the structure of the compound is given by the formula I, in which R

【技术实现步骤摘要】
SYK抑制剂本申请是申请号为201480070710.X、专利技术名称为“SYK抑制剂”且申请日为2014年12月22日的中国专利技术专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/071842)的分案申请。
本公开涉及化合物和它们的在治疗各种疾病中的用途，包括癌症和炎性病症。本公开还涉及制备所述化合物的方法和包含这种化合物的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶(最大的人类酶家族)包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号转导和存活的调节子。Syk活性的抑制可用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiplevasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。此外，已经报道Syk在通过B-细胞受体的非配体依赖性滋养信号转导(已知其为B-细胞中重要的存活信号)中起着重要作用。因此，Syk活性的抑制也可用于治疗某些类型的癌症，包括B-细胞淋巴瘤和白血病。美国专利8,455,493和8,440,667公开了Syk抑制剂，将其公开的全部内容通过引用的方式并入本申请。继续需要提供作为有效Syk抑制剂的化合物，包括对于用作治疗癌症和其它疾病的治疗剂而言具有希望的药代动力学性质的化合物。
技术实现思路
因此，本公开提供用作Syk抑制剂的化合物。在一种实施方案中，本公开提供式I化合物:或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中:R1选自和其中＊表示R1所连接的式I的所示苯环的碳原子；R2为H或者2-羟基乙氧基；R3为H或者甲基；和R4为H或者甲基。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，具有进一步的实施方案，其中R2、R3和R4中的每个为H。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，具有另一实施方案，其中R2为H，R3为甲基，R4为H。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，还具有另一实施方案，其中R2为H，R3为H，R4为甲基。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，仍具有另一实施方案，其中R2为2-羟基乙氧基，R3为甲基，R4为H。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，仍具有另一实施方案，其中R2为2-羟基乙氧基，R3为甲基，R4为H。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，仍具有另一实施方案，其中R2为2-羟基乙氧基，R3为H，R4为甲基。本申请还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的方法。本申请还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用下面示出的式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的方法。还提供了在治疗中使用的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供了在治疗中使用的式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用的式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在制造药物中的用途，所述药物用于治疗受试者如人类中的疾病或者病症。还提供了式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在制造药物中的用途，所述药物用于治疗受试者如人类中的疾病或者病症。这种疾病和病症包括炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或者癌症(包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)。在一些情况中，可用本申请公开的化合物治疗的疾病和病症包括癌症如膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌/肾细胞癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述疾病为癌症，包括血液恶性肿瘤或者实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或者白血病。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为白血病或者淋巴瘤。在一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶和药学上可接受的媒介物。在其它一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶和药学上可接受的媒介物。在一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体和至少一种药学上可接受的媒介物。在其它一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的式II化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体和至少一种药学上可接受的媒介物。药学上可接受的媒介物的实例可选自载体和其它赋形剂、辅助剂等。还提供了通过向受试者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体或者其药物组合物来治疗有此需要的受试者中的疾病或者病症的方法。在治疗有此需要的受试者(例如，有此需要的人类)中的疾病或者病症的方法的一种变型中，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。在一些实施方案中，所述疾病或者病症为炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或者癌症。还提供了通过使Syk激酶多肽与式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。还提供了通过使Syk激酶多肽与式II化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。在一个方面提供了通过使Syk激酶多肽与式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。在一个方面，这些抑制激酶活性的方法在体外实施。在另一方面提供了通过使Syk激酶多肽与式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。在一个方面，这些抑制激酶活性的方法在体外实施。还提供了试剂盒，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体。还提供了试剂盒，其包含式II化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体。在一个方面，所述试剂盒包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。在又一方面，所述试剂盒包含式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。所述试剂盒可包含标签和/或说明书，用于所述化合物在治疗有此需要的受试者(例如，人类)中的疾病或者病症中的使用。在一些实施方案中，所述疾病或者病症可与Syk活性相关联或者通过Syk活性介导。还提供了制品，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，所述式I为：

【技术特征摘要】
2013.12.23 US 61/920,4071.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，所述式I为：其中：R1选自其中＊表示R1所连接的式I的所示苯环的碳原子；R2为H或者2-羟基乙氧基；R3为H或者甲基；和R4为H或者甲基。2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为3.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为4.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为5.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA布洛姆格伦，KS柯里，JE克罗夫，SH李，JR洛，SA米切尔，AC施密特，JM熊，J徐，Z赵，S斯瓦米纳萨恩，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US