一种阿那格雷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿那格雷衍生物的制备方法，属于药物合成领域，该方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明专利技术以1,2,3,4‑四氯苯为原料，通过六步反应，实现阿那格雷衍生物的合成，本发明专利技术制备得到的阿那格雷衍生物，为阿那格雷进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且阿那格雷衍生物药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的血小板增多的药物，具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种阿那格雷衍生物的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种阿那格雷衍生物的制备方法。
技术介绍
血小板聚集抑制剂阿那格雷是一种口服抗血小板聚集药物,为环磷腺昔(cMAP)磷酸二酷酶(PDE)抑制剂，化学名6,7-二氯-l,2,3,5-四氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮,商品名Agrylin，由美国RobergtsPhnaajeeutieals公司开发，1997年7月获准在美国上市。该药具有选择性强,无白细胞减少，贫血以及致白血病的严重副作用等优点。目前用于治疗原发性血小板增多症和骨髓增生性疾病所引起的血小板增多，使患者血小板数量一周内减少50％，有效率80％以上，甚至可以治疗经羟基脲治疗无效的患者。在治疗剂量范围内，不会改变人体白细胞和红细胞的数量，不会引起白血病等严重不良反应，是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物，估计美国的市场潜力至少有1亿美元。随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。阿那格雷衍生物合成并对阿那格雷衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，可以为阿那格雷的研究和质量测试提供测试样品，而且阿那格雷衍生物也具有很好的药用前景，但是关于阿那格雷衍生物的合成方法的研究尚未有报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种阿那格雷衍生物的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。为实现以上目的，本专利技术采用如下方案：一种阿那格雷衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)取1,2,3,4-四氯苯悬浮于溶剂中，加入65％浓硝酸与浓硫酸的混合溶液，在20℃-50℃条件下搅拌3h，得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入氰化亚铜，在110℃-170℃加热搅拌4h，再经柱色谱分离得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，在冰浴下，加入硼氢化钠和路易斯酸，10℃～70℃反应0.5-8小时，得到化合物Ⅳ，结构式如下：(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入有机碱，溴乙酸乙酯，70℃～130℃反应2小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ，结构式如下：(5)取化合物V悬浮于浓盐酸中，在冰浴条件下，加入氯化亚锡的浓盐酸溶液，50℃反应4小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ，结构式如下：(6)将化合物VI悬浮于90％异丙醇水溶液中，在冰浴条件下，加入溴氰，60℃～120℃反应6-30小时，得到化合物Ⅶ，结构式如下：以上步骤中步骤(1)所述的溶剂为浓硫酸或浓硫酸与1,2-二氯乙烷，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1～1:2，优选所述的溶剂为浓硫酸，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1.1，所述反应温度为35℃；步骤(2)所述的有机溶剂为吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，所述反应温度为145℃，所述化合物Ⅱ与氯化亚铜的物质的量之比为1:1；步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝或三氟化硼，所述化合物Ⅲ、硼氢化钠与路易斯酸的物质的量之比1:0.5:0.5～1:5:5，优选步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，所述化合物Ⅲ、硼氢化钠与路易斯酸的物质的量之比1:2:2；步骤(4)所述的有机溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述有机碱为三乙胺、乙二胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有机碱与溴乙酸乙酯的物质的量之比1:1:0.5～1:3:2，优选步骤(4)所述的有机溶剂为二甲基亚砜，所述有机碱N,N-二异丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有机碱与溴乙酸乙酯的物质的量之比1:2:1.2，所述反应温度为90℃；步骤(6)所述的反应温度为90℃，反应时间为22小时，所述化合物Ⅵ与溴氰的物质的量之比为1:1。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种阿那格雷衍生物的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，并且本专利技术制备得到的阿那格雷衍生物，为阿那格雷进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,可开发用于治疗血小板增多症的药物，具有重要的应用价值。附图说明图1为本专利技术制备方法的流程图。具体实施方式化合物Ⅱ的制备：取1,2,3,4-四氯苯悬浮于40mL98％浓硫酸中，在25℃条件下，加入65％浓硝酸与9.17mL98％浓硫酸的混合溶液，在一定温度下搅拌3小时，反应液由白色悬浮液变为黄色悬浮液。将反应液直接倒入200g冰中，加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，用200mL水洗涤，再用200mL饱和碳酸氢钠洗涤，有机相经干燥后，蒸干得黄色固体化合物Ⅱ，1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比，反应溶剂的实验数据如下：最佳反应温度的筛选实验数据如下：化合物Ⅲ的制备：取0.07mol化合物Ⅱ溶于9.6mL溶剂中，加入0.07mol氰化亚铜，加热搅拌4小时，反应液由黄色溶液变为黑色悬浮液，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，浓缩，用体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得淡黄色固体化合物Ⅲ，反应溶剂、反应温度的筛选实验数据如下：化合物Ⅳ的制备：取化合物Ⅲ溶于27mL四氢呋喃中，在冰浴条件下，加入硼氢化钠和路易斯酸，反应液由黄色溶液变为淡黄色悬浮液，35℃反应1小时，冰浴冷却下，用饱和碳酸钠调节pH为9左右，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，经干燥后，蒸干得黄褐色油状液体化合物Ⅳ，化合物Ⅲ、硼氢化钠与路易斯酸的最佳物质的量之比的筛选实验数据如下：化合物Ⅴ的制备：取化合物Ⅳ溶于15mL有机溶剂中，加入有机碱，加入0.02mol溴乙酸乙酯，90℃反应2小时，反应液有黄褐色溶液变为黄褐色悬浮液。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后，用体积比为10:1.5的石油醚:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得黄色固体化合物Ⅴ，反应条件中有机碱种类、有机溶剂种类的筛选实验数据如下:反应温度，化合物Ⅳ、有机碱与溴乙酸乙酯的物质的量之比的筛选实验数据如下：化合物Ⅵ的制备：取0.005mol化合物Ⅴ悬浮于4mL浓盐酸中，在冰浴条件下，加入0.009mol氯化亚锡的10mL浓盐酸溶液，50℃反应4小时，反应液变为黄色悬浮液，冰浴冷却下，用饱和碳酸钠水溶液调节pH为8～9，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得1.01g黄色固体化合物Ⅵ，收率为69.1％；化合物Ⅶ的制备：取化合物Ⅵ悬浮于18mL90％异丙醇水溶液中，在冰浴条件下，加入0.003mol溴氰，反应形成白色悬浮液。将反应液冷却至室温，冰浴下，用氢氧化钠水溶液将反应液pH值调至9，室温搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用水洗涤三次，干燥得0.85g白色固体化合物Ⅶ，纯度为99.70％HPLC，反应温度与反应时间的筛选实验数据如下：以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
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【技术保护点】
一种阿那格雷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取1,2,3,4‑四氯苯悬浮于溶剂中，加入65％浓硝酸与浓硫酸的混合溶液，在20℃‑50℃条件下搅拌3h，得到化合物Ⅱ，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿那格雷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取1,2,3,4-四氯苯悬浮于溶剂中，加入65％浓硝酸与浓硫酸的混合溶液，在20℃-50℃条件下搅拌3h，得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入氰化亚铜，在110℃-170℃加热搅拌4h，再经柱色谱分离得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，在冰浴下，加入硼氢化钠和路易斯酸，10℃～70℃反应0.5-8小时，得到化合物Ⅳ，结构式如下：(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入有机碱，溴乙酸乙酯，70℃～130℃反应2小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ，结构式如下：(5)取化合物Ⅴ悬浮于浓盐酸中，在冰浴条件下，加入氯化亚锡的浓盐酸溶液，50℃反应4小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ，结构式如下：(6)将化合物Ⅵ悬浮于90％异丙醇水溶液中，在冰浴条件下，加入溴氰，60℃～120℃反应6-30小时，得到化合物Ⅶ，，结构式如下：2.根据权利要求1所述的阿那格雷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为浓硫酸或浓硫酸与1,2-二氯乙烷，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1～1:2。3.根据权利要求1或2所述的阿那格雷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为浓硫酸，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1.1，所述反应温度为35℃。4.根据权利要求1所述的阿那格雷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文超，徐庶，张池，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32