新的共轭亚油酸衍生物及它的制备方法与用途技术

新的共轭亚油酸衍生物及它的制备方法与用途，涉及化学药物领域。该化合物是由共轭亚油酸和左旋肉碱为原料，用化学合成法或生物技术法制备得到的共轭亚油酸左旋肉碱酯，化学名为Ｒ－３－十八碳二烯酰氧基－４－Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲铵丁酸，分子式为Ｃ↓［２５］Ｈ↓［４５］Ｏ↓［４］Ｎ，产品为无色或淡黄色的半固体物。本发明专利技术所提供的化合物制备方法易实施工业化的大批量生产；新的共轭亚油酸肉碱酯具有减肥、降血脂、降血糖、降血压又有防治骨质疏松的作用，可制备成相关的药物或食品或用作饲料添加剂等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物领域，属于新的共轭亚油酸衍生物，具体涉及一种共轭亚油酸左旋肉碱酯的新化合物，和该化合物的制备方法及用途。
技术介绍
共轭亚油酸(简称CLA)和左旋肉碱(简称L-肉碱)都是人体必须营养物质。左旋肉碱在动物体内有生物活性，以天然成分存在于微生物，植物和哺乳动物组织中。L-肉碱，又称肉毒碱，化学名为L-β-羟基-γ-三甲铵丁酸，是一种安全、有效的水溶性氨基酸。L-肉碱是二十世纪初由俄国科学家发现的。由于L-肉碱对人体和动物安全无毒性，无刺激和诱变性，被美国FDA和世界卫生组织确定为无毒添加剂。很多生产厂家把L肉碱作为一种重要的减肥添加剂之一。有文献报道L-肉碱还有减轻神经紧张、促进心血管病人康复、增强免疫力、加速蛋白质合成、促进伤口愈合、保护细胞膜的稳定性等作用。共轭亚油酸是一系列具有共轭双键的十八碳二烯酸，包括顺反构型，共有十几种同分异构体，但其分子式、分子量相同，其功效相同。天然共轭亚油主要来自瘤胃动物如牛、羊等的乳脂和肉制品中，目前，大量CLA的获得通常采用含亚油酸较高的植物油如红花籽油，葵花籽油等通过人工合成得到共轭亚油酸，人工合成的CLA仍是多种异构体的混合物，主要是含有顺9，反11-CLA和/或反10，顺12-CLA。共轭亚油酸是一种新兴的营养物质。大量研究发现CLA具有抗癌、降脂、抗动脉粥样硬化、调节能量代谢、增强机体免疫力与促进生长发育等多种重要的生理活性，其中共轭亚油酸的减肥降脂作用尤其受到青睐。共轭亚油酸和L-肉碱这物质均被分别制备食品或药品，广泛用于保健，但只能各起各自的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种既具有共轭亚油酸的作用又有L-肉碱作用的新的化合物，并提供其制备方法和用途。为实施本专利技术的目的，所采取的技术方案是提供一种新的共轭亚油酸衍生物，该化合物是由共轭亚油酸和左旋肉碱为原料制备得到的共轭亚油酸左旋肉碱酯，化学名为R-3-十八碳二烯酰氧基-4-N，N，N-三甲铵丁酸，分子式为C25H45O4N，产品为无色或淡黄色的半固体物。本专利技术所提供的新化合物，其依据在于左旋肉碱在脂肪代谢过程中起着关键的作用，共轭亚油酸和左旋肉碱存在着密切的代谢相关性，二者合用在发挥药效活性方面表现出协同或互补的作用。作为能量底物的脂肪酸的氧化，需在线粒体内的β-区进行，脂肪酸因不能直接穿透线粒体内膜而需一种特殊的运送机制将脂酰COA运送到β-氧化降解区域----线粒体基质内。一方面，活化的中长链脂肪酸是由肉碱携带着穿过线粒体内膜的，首先，脂肪酸由合成酶活化形成脂酰辅酶A，在膜外侧的转移酶的作用下，转化为脂酰肉碱而移至膜内，再经膜内的转移酶的作用，脱去肉碱重新转变成脂酰辅酶A，肉碱在这一过程中是唯一的载体；另一方面，共轭亚油酸能增加肉碱棕榈酰基转移酶的活性，促进脂肪的燃烧。此外，共轭亚油酸还能通过减低脂肪的沉积、促进脂肪细胞调亡的途径起到互补的作用。所以将共轭亚油酸和左旋肉碱制备成一种新的化合物，在体内代谢后能发挥更好的作用。共轭亚油酸是一系列具有共轭双键的十八碳二烯酸，包括顺反构型，共有十几种同分异构体，本专利技术所说的共轭亚油酸可以是这系列共轭双键的十八碳二烯酸同分异构体的混合物，也可以是某一较纯的构型，当所用的共轭亚油酸为顺9，反11-十八碳二烯酸时，所制得的产品为R-3-(顺9，反11-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸，结构式为 当所用的共轭亚油酸为反10，顺12-十八碳二烯酸时，所制得的产品为R-3-(反10，顺12-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸，结构式为 所用共轭亚油酸中含有顺9，反11-十八碳二烯酸和反10，顺12-十八碳二烯酸，所制得的产品共轭亚油酸左旋肉碱酯中含有R-3-(顺9，反11-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸和R-3-(反10，顺12-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸。本专利技术所提供的共轭亚油酸左旋肉碱酯有很好的稳定性，可用作防治肥胖、降血脂、降血糖、降血压、防治骨质疏松的药物或食品，并可添加一种或多种食品或药学上可接受的常规载体制成含有共轭亚油酸左旋肉碱酯组合物，例如添加常规的药用辅料制成片剂、胶囊(包括缓释和控释制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂等固体口服制剂；产品用量无需严格控制，所用量取决于症状、患者的体重和年龄等，本专利技术共轭亚油酸左旋肉碱酯的常用量可以是每日0.1～5g活性物质的较大范围内变化，并且该剂量通常可优选每天一次或分成2-4次服用。本专利技术所提供的共轭亚油酸衍生物的制备方法，是用共轭亚油酸和左旋肉碱为原料，采用化学合成法或生物技术法制备，反应式为 所说的化学合成法按如下步骤进行(1)在氮气保护下，将共轭亚油酸置于容器中，加入强酸或强碱作催化剂加热回流1～5小时，搅拌下，加入左旋肉碱，继续搅拌反应12～24小时，原料投料重量比共轭亚油酸∶左旋肉碱为4∶1～8，催化剂的用量为共轭亚油酸和左旋肉碱总重量的2-10％；(2)取上述所得的反应物料加甲醇至溶解，然后用正己烷萃取，洗去游离脂肪酸，取甲醇层浓缩至干，加入蒸馏水洗涤，洗去未反应的左旋肉碱，即得无色或淡黄色半固体的共轭亚油酸左旋肉碱酯。所说的生物技术法按如下步骤进行(1)在无溶剂或有机溶剂体系下，将共轭亚油酸与左旋肉碱混合置于带盖的容器中，加入游离脂肪酶或固定化酶，再加入适量的缓冲液调节pH值至6～8，在30～45℃下反应，在反应1～11小时期间，加入共轭亚油酸和左旋肉碱总重量的5～10％的分子筛，继续保持在30～45℃反应，全反应过程为12～24h，然后，加入甲醇终止反应，过滤去掉分子筛和脂肪酶或固定化酶，原料投料重量比共轭亚油酸∶左旋肉碱为4∶1～8，游离脂肪酶或固定化酶的用量为共轭亚油酸和左旋肉碱总重量的2-10％；(2)取上述过滤后的甲醇层，加入正己烷萃取，洗去游离脂肪酸，取甲醇层浓缩至干，加入蒸馏水洗涤，洗去未反应的左旋肉碱，即得无色或淡黄色半固体共轭亚油酸左旋肉碱酯。当所用的原料共轭亚油酸为顺9，反11-十八碳二烯酸，所制得的产品为R-3-(顺9，反11-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸，用反10，顺12-十八碳二烯酸为原料，所制得的产品为R-3-(反10，顺12-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸，共轭亚油酸中含有顺9，反11-十八碳二烯酸和反10，顺12-十八碳二烯酸，所制得的产品共轭亚油酸左旋肉碱酯中含有R-3-(顺9，反11-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸和R-3-(反10，顺12-十八碳二烯酰氧基)-4-N，N，N-三甲铵丁酸。化学法制备共轭亚油酸左旋肉碱酯试验结果如下表1表1化学法制备共轭亚油酸左旋肉碱酯试验结果 生物技术法工艺条件选择试验实验结果见表2、3、4。表2酶种类的选择 表3酶用量对转化率的影响 表4原料投料用量对转化率的影响 本专利技术所提供的共轭亚油酸左旋肉碱酯的用途，可用于制备治疗肥胖、降血脂、降血糖、降血压、防治骨质疏松的药物或食品或用作饲料添加剂。下面通过药效学试验来证实其用途试验例1减肥、降血脂、降血糖作用1.1实验动物健康SD大鼠30只，雄性，体重80-100g。1.2实验试剂共轭亚油酸左旋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的共轭亚油酸衍生物，其特征在于：该化合物是由共轭亚油酸和左旋肉碱为原料制得的共轭亚油酸左旋肉碱酯，化学名为Ｒ－３－十八碳二烯酰氧基－４－Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲铵丁酸，分子式为Ｃ↓［２５］Ｈ↓［４５］Ｏ↓［４］Ｎ，产品为无色或淡黄色的半固体物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨得坡，李珍，梁淑明，冀军峰，王冬梅，冀红斌，朱龙平，
申请(专利权)人：中山市尤利卡天然药物有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]