抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及PPP1R15A和PPP1R15B的抑制剂以及它们在治疗中的使用，尤其是用于治疗通过抑制PPP1R15A和PPP1R15B而减轻的疾病状态，例如与错误折叠蛋白的积聚相关联的障碍或蛋白内稳态障碍。本发明专利技术的化合物包括具有式IA的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

Inhibitors and their applications

The invention relates to inhibitors of PPP1R15A and PPP1R15B and their use in treatment, especially for treating the state of disease relieved by inhibiting PPP1R15A and PPP1R15B, for example, the obstacles associated with the accumulation of erroneous folded protein or the homeostasis of protein. The compounds of the present invention include compounds with type IA or their pharmaceutically acceptable salts, of which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制剂及其应用本专利技术涉及PPP1R15A和PPP1R15B的抑制剂以及它们在治疗中的应用。专利技术背景蛋白的可逆磷酸化事实上控制细胞和生物体功能的所有方面，允许细胞通过激酶和磷酸酶的拮抗作用适应突然的变化。因此，靶向磷酸化提供广泛的治疗切入点，并且激酶已经成为当今对超过3000种已批准的以及实验的药物的药学研究中最常见的药物靶点。然而，虽然靶向磷酸酶原则上应与激酶一样具有吸引力，但磷酸酶的治疗潜力被忽视。大部分蛋白磷酸化发生在丝氨酸和苏氨酸上，并且选择性的丝氨酸/苏氨酸去磷酸化通过几百种不同的二聚体或三聚体全酶来实现，这些全酶由仅仅几种的催化亚基之一和几百种不同的调节亚基之一组合装配而成(Heroes等人，FEBSJournal，280，584-595，2012)。因此，全酶的催化部分(如PP1c)的抑制导致几百种磷酸酶的抑制，并且是毒性的。因为选择性是药物开发的一个重要特性，催化磷酸酶的多功能性已经导致它们被认为是无成药性的。eIF2α的α亚基的磷酸化是抗多种应激的第一道防线，并且因此是两个部分重叠的信号途径的中心组分：未折叠蛋白反应(UnfoldedProteinResponse，UPR)和整合应激反应(IntegratedStressResponse，ISR)。为了逆转eIF2α磷酸化，哺乳动物细胞具有两种eIF2α磷酸酶。eIF2α磷酸酶是二聚体全酶，其与200种其它磷酸酶共享催化亚基PP1c，并且结合到两种相关的调节亚基之一上：PPP1R15A(Novoa等人，TheJournalofCellBiology，153，1345-1355，2001)——一种应激诱导型蛋白，或者组成型表达的PPP1R15B(Jousse等人，TheJournalofCellBiology，163，767-775，2003)。近来，已经展示了选择性抑制丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的可行性。发现胍那苄(Guanabenz)(Tsaytler等人，Science，332，91-94，2011；Tsaytler和Bertolotti，FEBSJournal，280，766-770，2012)及其衍生物，其中的一些公开于WO2014108520(MedicalResearchCouncil)，选择性抑制PPP1R15A/GADD34——一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1的应激诱导型调节亚基，并且提出将其用于治疗与蛋白错误折叠应激相关联的疾病。PPP1R15A抑制选择性抑制包含PPP1R15A和PP1的应激诱导型eIF2α磷酸酶，而放过高度相关的组成型磷酸酶PPP1R15B-PP1。PPP1R15A抑制延长应激细胞中的eIF2α磷酸化并且这导致应激细胞中翻译衰减的延长。因此，应激细胞中分子伴侣的可用性提高，这是因为通常参与辅助新合成蛋白折叠的分子伴侣当翻译衰减后变得可用。这有利于蛋白折叠并且拯救蛋白内稳态缺陷的细胞。因此，原则上PPP1R15A抑制剂能够治疗涉及蛋白错误折叠应激的哺乳动物细胞疾病。哺乳动物中PPP1R15A的抑制具有吸引人的治疗潜力，这是因为预测PPP1R15A的抑制是安全的，因为PPP1R15A/GADD34敲除小鼠很大程度上与野生型小鼠不可区分(Marciniak等人，Genes&Development，18，3066-3077，2004)。然而，预期可经由PPP1R15A抑制剂治疗的治疗适应症的数目局限于其中表达PPP1R15A的疾病以及PPP1R15A参与疾病作用方式的疾病。因此，PPP1R15A的抑制可为强力的且安全的，但是将局限于涉及PPP1R15A的疾病。无论与PPP1R15A抑制相关联的限制如何，通过对翻译的精细调节提高分子伴侣的可用性，从而恢复蛋白内稳态的方法理论上是强效的、直接的并且可用于治疗涉及错误折叠蛋白的广范围的疾病。如上所述，PPP1R15A抑制剂的使用将局限于其中表达PPP1R15A的疾病以及PPP1R15A参与疾病作用方式的疾病。这代表严重的局限。因此需要具有广泛治疗潜力的替代方法，并且本专利技术致力于提供这些方法。
技术实现思路
与选择性抑制PPP1R15A的化合物相比，抑制PPP1R15A和PPP1R15B的化合物可有利地用于治疗更宽范围的疾病。在第一方面，本专利技术提供式IA的化合物：(IA)或其药学上可接受的盐，其中：Xa是N或CR2a；Ya是N或CR4a；R1a是H、F、Cl或Br；R2a、R3a、R4a、R5a各自独立地表示H、F或Cl；所述前提条件是：当Xa和Ya分别表示CR2a和CR4a并且R2a和R4a均为H时：当R3a和R5a均表示H时，R1a不是F、Cl或Br；当R1a是Cl并且R2a是H时，R5a不是F或Cl；当R1a是Cl并且R5a是H时，R3a不是F；当R1a和R5a均为H时或者当R1a是Cl并且R5a是H时，R3a不是Cl；R1a、R3a和R5a不全是H；当R3a是H并且R5a是F时，R1a不是Cl；当Xa表示CH并且Ya表示CR4a时，其中R4a是Cl:R1a和R5a不全是Cl；当R1a和R5a是Cl时，R3a不是Cl；当Xa表示CR2a并且Ya表示CR4a并且R2a和R4a均为Cl时，R1a、R3a和R5a不全是H。在一个实施方案中，Xa表示CR2a并且Ya表示CR4a，其中R2a和R4a各自独立地表示H、F或Cl。在一个实施方案中，R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的三个表示Cl或F，并且R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的两个表示H，任选地其中R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的至少一个是F。在一个实施方案中，R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的三个表示Cl，并且R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的两个表示H。在一个实施方案中，R3a是Cl或F，并且R1a、R2a、R4a和R5a各自独立地选自H、F和Cl，其中R1a、R2a、R4a和R5a中的两个选自F和Cl，并且R1a、R2a、R4a和R5a中的两个是H。在一个实施方案中，R5a是H。在一个实施方案中，式IA的化合物是E-异构体形式。本专利技术的第二方面涉及式IB的化合物：(IB)或其药学上可接受的盐，其中：Xb是N或CR2b；Yb是N或CR4b；R1b是H、F、Cl或Br；R2b、R3b、R4b、R5b各自独立地表示H、F或Cl；所述前提条件是：当Xb和Yb均表示N时，R1b和R3b不全是Cl；当Xb是CR2b并且R2b是Cl时，R1b不是Br；当R3b和R4b均为H时，R1b和R2b不全是Cl；当Xb是CR2b并且R2b和R3b均为H时，R1b不是Cl，此时Yb是CR4b并且R4b是F；当Xb是CR2b并且Yb是CR4b时，R1b、R2b、R3b、R4b和R5b不全是H；当Xb是CR2b并且Yb是CR4b并且R2b、R3b、R4b和R5b是H时，R1b不是Cl；当Xb是CR2b并且Yb是CR4b并且R2b、R3b和R4b是H时，R1b不是Cl，此时R5b是F；用于治疗通过抑制PPP1R15A和PPP1R15B而减轻的疾病状态。在一个实施方案中，Xb表示CR2b并且Yb表示CR4b，其中R2b和R4b各自独立地表示H、F或Cl。在一个实施方案中，R1b、R2b、R3b本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IA的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.08 GB 1505975.1;2015.04.08 GB 1505971.01.式IA的化合物：(IA)或其药学上可接受的盐，其中：Xa是N或CR2a；Ya是N或CR4a；R1a是H、F、Cl或Br；R2a、R3a、R4a、R5a各自独立地表示H、F或Cl；前提条件是：当Xa和Ya表示CH时：当R3a和R5a均表示H时，R1a不是F、Cl或Br；当R1a是Cl并且R2a是H时，R5a不是F或Cl；当R1a是Cl并且R5a是H时，R3a不是F；当R1a和R5a均为H时或者当R1a是Cl并且R5a是H时，R3a不是Cl；R1a、R3a和R5a不全是H；或者当R3a是H并且R5a是F时，R1a不是Cl；当Xa表示CH并且Ya表示CR4a时，其中R4a是Cl:R1a和R5a不全是Cl；当R1a和R5a是Cl时，R3a不是Cl；当Xa表示CR2a并且Ya表示CR4a并且R2a和R4a均为Cl时，R1a、R3a和R5a不全是H。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Xa表示CR2a并且Ya表示CR4a，其中R2a和R4a各自独立地表示H、F或Cl。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的三个表示Cl或F，并且R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的两个表示H，任选地其中R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的至少一个是F。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的三个表示Cl，并且R1a、R2a、R3a、R4a和R5a中的两个表示H。5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3a是Cl或F，并且R1a、R2a、R4a和R5a各自独立地选自H、F和Cl，其中R1a、R2a、R4a和R5a中的两个选自F和Cl，并且R1a、R2a、R4a和R5a中的两个表示H。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5a表示H。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为E-异构体形式。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(E)-2-((2,4-二氯嘧啶-5-基)亚甲基)肼-1-甲脒(E)-2-(3,4,5-三氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,4,5-三氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3,5-二氯-4-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,3,4-三氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,4-二氯-5-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(4-氯-3-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-溴-3-氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,3,5-三氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3,4-二氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,4-二氯-3-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,3-二氯-4-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3-氯-4-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,3-二氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(4,5-二氯-2-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-氯-5-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-((2-氯吡啶-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒(E)-2-((2,6-二氯吡啶-3-基)亚甲基)肼-1-甲脒(E)-2-(3-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3-氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-氯-3-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,5-二氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-氯-3,4-二氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-氯-3,5-二氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3-氯-2-氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2,3,6-三氯亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(2-氯-4,5-二氟亚苄基)肼-1-甲脒(E)-2-(3,5-二氯亚苄基)肼-1-甲脒或它们药学上可接受的盐。9.一种式IB的化合物，其用于在通过抑制PPP1R15A和PPP1R15B而减轻的疾病状态的治疗中的应用，(IB)或其药学上可接受的盐，其中：Xb是N或CR2b；Yb是N或CR4b；R1b是H、F、Cl或Br；R2b、R3b、R4b、R5b各自独立地表示H、F或Cl；所述前提条件是：当Xb和Yb均表示N时，R1b和R3b不全是Cl；当Xb是CR2b并且R2b是Cl时，R1b不是Br；当R3b和R4b均为H时，R1b和R2b不全是Cl；当Xb是CR2b并且R2b和R3b均为H时，R1b不是Cl，此时Yb是CR4b并且R4b是F；当Xb是CR2b并且Yb是CR4b时，R1b、R2b、R3b、R4b和R5b不全是H；当Xb是CR2b并且Yb是CR4b并且R2b、R3b、R4b和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：A伯托洛蒂，I达斯，A克齐佐西亚克，A鲁索，K施奈德，AG西古达多蒂尔，
申请(专利权)人：医疗研究局，
类型：发明
国别省市：英国,GB