肿瘤生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及与WNT信号转导通路有关的生物标志物和方法以及包含该生物标志物的试剂盒。进一步，本发明专利技术涉及所述生物标志物在患者选择、伴随诊断和癌症治疗方面的应用。

Tumor biomarkers and their applications

The present invention relates to biomarkers and methods related to the WNT signal transduction pathway and a kit containing the biomarker. Further, the present invention relates to the application of the biomarkers in the selection of patients, the accompanying diagnosis and the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤生物标志物及其应用相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月26日提交的美国临时专利申请US62/166,305的权益和优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及与WNT信号传导通路有关的生物标志物和方法以及包含该生物标志物的试剂盒。进一步而言，本专利技术涉及所述生物标志物在患者选择、伴随式诊断以及癌症治疗方面的应用。
技术介绍
癌症是一类影响全世界人的疾病。通常来说，良性肿瘤中的细胞保持其分化特性并且不会以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤通常是局部的并且是非转移的。在恶性肿瘤中，细胞变为未分化的，不响应人体生长控制信号并且以不受控制的方式繁殖。恶性肿瘤通常分为两类：原发性肿瘤和继发性肿瘤。原发性肿瘤直接产生于发现该肿瘤的组织。继发性肿瘤可能起源于原发性肿瘤或可能起源于身体的其他地方，并且能够扩散至远位(转移至远位)或发生转移。转移的常见途径是直接生长至邻近结构，通过血管或淋巴系统或血流扩散。WNT信号传导对于胚胎形成和成年动物体内的内稳态均非常重要。WNT通路总体上由调节如下过程的蛋白质网络构成，所述过程为：(1)WNT蛋白质的生成和分泌，(2)WNT与本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗已被诊断为患有癌症且需要这种治疗的受治者体内特征为R‑spondin融合的表达的癌症的方法，所述方法包括：将包含治疗有效量的Porcupine拮抗剂的药物组合物给药于诊断为患有癌症的受治者，其中，所述受治者已被确定具有R‑spondin融合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.26 US 62/166,3051.用于治疗已被诊断为患有癌症且需要这种治疗的受治者体内特征为R-spondin融合的表达的癌症的方法，所述方法包括：将包含治疗有效量的Porcupine拮抗剂的药物组合物给药于诊断为患有癌症的受治者，其中，所述受治者已被确定具有R-spondin融合。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述R-spondin融合包括：(1)PTPRKe1-Rspo3e2融合；(2)PTPRKe7-Rspo3e2融合；(3)EIF3Ee1-Rspo2e2融合；或(4)EIF3Ee1-Rspo2e3融合。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述R-spondin融合包括：(1)EMC2e1-Rspo2e2融合；(2)PVT1-Rspo2e2融合；(3)PVT1-Rspo2e3融合；(4)HNF4G-Rspo2e2融合；(5)PTPRKe13-Rspo3e2融合；或(6)PTPRKe6X-Rspo3e2融合。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述受治者被确定为具有比对照受治者的R-spondinmRNA表达水平高的R-spondinmRNA表达水平，所述对照受治者已被确定为不具有R-spondin融合。5.如权利要求2所述的方法，其中，所述Rspondin融合包括SEQIDNO.：58，SEQID.：59，SEQIDNO.：62，或SEQIDNO.：63中任一个序列的连接序列。6.如权利要求3所述的方法，其中，所述EMC2e1-Rspo2e2融合包括SEQIDNO.：64的连接序列。7.如权利要求3所述的方法，其中，所述PVT1-Rspo2e2融合包括SEQIDNO.：65的连接序列。8.如权利要求3所述的方法，其中，所述PVT1-Rspo2e3融合包括SEQIDNO.：66的连接序列。9.如权利要求3所述的方法，其中，所述HNF4G-Rspo2e2融合包括SEQIDNO.：67的连接序列。10.如权利要求3所述的方法，其中，所述PTPRKe13-Rspo3e2融合包括SEQIDNO.：61的连接序列。11.如权利要求3所述方法，其中，所述PTPRKe6X-Rspo3e2融合包括SEQIDNO.：60的连接序列。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，所述Rspondin是Rspo2或Rsp3，并且所述融合基因相对于没有融合至另一基因的Rspondin过表达。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述Porcupine拮抗剂包括通式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐：其中：X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8独立地为CR4或N；Y1是氢或CR4；Y2，Y3独立地为氢、卤素或CR3；R1是吗啉基，哌嗪基，喹啉基，芳基，C1-6杂环，包含1至2个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；R2是氢，卤素，吗啉基，哌嗪基，喹啉基，芳基，C1-6杂环，包含1至2个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；R3是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，被卤素、氨基、羟基、烷氧基或氰基任选地取代的C1-6烷氧基；R4是氢，卤素，C1-6烷氧基，-S(O)2R5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)NR6R7，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，它们中的每一个可被卤素，氨基，羟基，烷氧基或氰基任选地取代；R5，R6和R7独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，它们中的每一个可被卤素，氨基，羟基，烷氧基或氰基任选地取代。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述5元或6元杂芳基选自下列基团：其中，R4是氢，卤素，C1-6烷氧基，-S(O)2R5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)NR6R7，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，它们中的每一个可被卤素，氨基，羟基，烷氧基或氰基任选地取代；R5，R6和R7独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，它们中的每一个可被卤素，氨基，羟基，烷氧基或氰基任选地取代；以及R8是氢或C1-6烷基。15.如权利要求13或14所述的方法，其中，R1和R2独立地被1个或2个R4基团取代。16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，所述化合物选自下列化合物或其生理学上可接受的盐：6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)异喹啉-1-胺；2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-1，6-萘啶-5-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2-苯基吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-苯基-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(嘧啶-5-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；3-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)苯甲腈；4-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)苯甲腈；6-(4-氟苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-m-甲苯基-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡啶-2-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-氟吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-氟苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡啶-3-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(联苯基-4-基甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-((2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；4-(5-(((6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)硫代吗啉1，1-二氧化物；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(哒嗪-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡嗪-2-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(哒嗪-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-吗啉基-2，7-萘啶-1-胺；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；4-(8-((4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-2，7-萘啶-3-基)硫代吗啉1，1-二氧化物；N-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苄基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((3-氟-2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′-氟-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；4-(5-(((6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-基)氨基)甲基)吡啶e-2-基)硫代吗啉1，1-二氧化物；N-(4-氯苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-甲基苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-2，7-萘啶-1-胺；N-苄基-2-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-胺；2-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-1，6-萘啶-5-胺；N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5-胺；N-((6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5-胺；N-(4-(2-氟吡啶-4-基)苄基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5-胺；2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-1，6-萘啶-5-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5-胺；N-(联苯基-4-基甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺；N-((2-氟联苯基-4-基)甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺；N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-苯基异喹啉-1-胺；6-(3-氯苯基)-N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-苯基异喹啉-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺；6-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)异喹啉-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡嗪-2-基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(哒嗪-4-基)异喹啉-1-胺；N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基)异喹啉-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基)异喹啉-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(吡啶-2-基)异喹啉-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-胺；N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2-苯基吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；2-(3-氟苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；2-(3-氟苯基)-N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；2-(3-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2-(3-氟苯基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-((2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶并[4，3-b]吡嗪-5-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(吡嗪-2-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-甲基吗啉基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；(S)-6-(2-甲基吗啉基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；(R)-6-(2-甲基吗啉基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；1-(4-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮；6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(1H-四唑-5-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(噻唑-5-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(恶唑-5-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((3-氟-2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡嗪-2-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(吡嗪-2-基)-2，7-萘啶-1-胺；4-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸甲酯；4-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)哌嗪-2-酮；2-(4-(8-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)-2，7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)乙腈；2-甲基-4-(4-((6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-基氨基)甲基)苯基)吡啶1-氧化物；6-(2-氯吡啶-4-基)-N-((2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-2，7-萘啶-1-胺；2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-基氨基)甲基)苯甲腈；N-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-((3-氯-2′-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；2′-甲基-5-((6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-基氨基)甲基)-2，4′-联吡啶-3-腈；以及N-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苄基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺。17.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述Porcupine拮抗剂包括通式(II)的化合物或其生理学上可接受的盐：其中：X1，X2，X3和X4选自：N和CR7；X5，X6，X7和X8中的一个为N并且另一个为CH；X9选自：N和CH；Z选自：苯基，吡嗪基，吡啶基，哒嗪基和哌嗪基；其中，Z中的每个苯基，吡嗪基，吡啶基，哒嗪基和哌嗪基被R6基团任选地取代；R1，R2和R3是氢；m是1；R4选自：氢，卤素，二氟甲基，三氟甲基和甲基；R6选自：氢，卤素和-C(O)R10，其中，R10是甲基；并且R7选自：氢，卤素，氰基，甲基和三氟甲基。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(LGK974)；N-(2，3′-联吡啶-6′-基)-2-(2′，3-二甲基-2，4′-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2′-甲基-3-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)乙酰胺；以及2-(2′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述化合物是2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量为每日剂量约0.01mg/kg体重至20mg/kg体重。21.如权利要求20所述的方法，其中，所述化合物的治疗有效量对于人类而言为约0.5mg至约1000mg。22.如权利要求1至19...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦晓丽，安松柱，黄涛，
申请(专利权)人：源生公司，
类型：发明
国别省市：美国,US