一种甲氨蝶呤盐的纯化工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种工艺简单，便于操作、收率较高、质量重现性较好的甲氨蝶呤盐的纯化工艺。该工艺包括一锅法合成甲氨蝶呤、反应液的预处理及过滤、调碱和结晶四个步骤。本发明专利技术简化了甲氨蝶呤的分离和纯化流程，避免大量氨水和酸水的使用，溶剂可以回收利用，该工艺能耗低且环保，产品的产率和色谱纯度均较好。本发明专利技术方法具有经济、环保、适宜商业化等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种甲氨蝶呤盐的纯化工艺
本专利技术涉及一种化合物的纯化工艺，具体涉及一种甲氨蝶呤盐的纯化工艺。
技术介绍
甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制而发挥作用。其自20世纪40年代发现以来即用于治疗儿童白血病，20世纪50年代开始用于银屑病的治疗，现在是临床常用的抗恶性肿瘤药物，主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、类风湿性关节炎/自体免疫病。现有技术中甲氨蝶呤有两条合成路线：1.专利US4080325、US422446和US3989703公开了一种三步合成方法，将四氨基嘧啶和1,3-二羟基丙酮合成6-羟基蝶啶，再经溴化或氯化后与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸进行对接，得甲氨蝶呤，但这些方法收率均不高；2.US4274987公开了甲氨蝶呤的一锅合成法，将四氨基嘧啶硫酸盐、对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸和三溴丙酮合成甲氨蝶呤，反应液经冷却后，用氨水调碱，过滤，所得滤液需反复经过多次酸碱调节(连续两次调酸，再紧接着先后调碱和酸)，过滤所得到滤饼再调碱，过滤，所得滤液加入丙酮制备得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲氨蝶呤盐的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤：a)采用一锅法合成甲氨蝶呤：将四氨基嘧啶硫酸盐、对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸锌盐和三溴丙酮在以水为反应溶剂及酸性条件下进行反应，得到甲氨蝶呤反应液；b)反应液的预处理及过滤：将步骤a)中所得甲氨蝶呤反应液的温度控制在0～60℃范围，调节PH使其控制在1.0～3.0，进行过滤，过滤后得滤饼；c)调碱：将步骤b)中所得滤饼加入水或有机溶剂A的水溶液中，利用碱性溶液调节PH，使其控制在碱性范围，得调碱液；d)结晶：将步骤c)所得调碱液经过滤后，向滤液中加入有机溶剂A进行结晶。

【技术特征摘要】
1.一种甲氨蝶呤盐的纯化工艺，其特征在于包括以下步骤：a)采用一锅法合成甲氨蝶呤：将四氨基嘧啶硫酸盐、对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐和三溴丙酮在以水为反应溶剂及酸性条件下进行反应，得到甲氨蝶呤反应液；b)反应液的预处理及过滤：将步骤a)中所得甲氨蝶呤反应液的温度控制在0～60℃范围，调节PH使其控制在1.0～3.0，进行过滤，过滤后得滤饼；c)调碱：将步骤b)中所得滤饼加入水或有机溶剂A的水溶液中，利用碱性溶液调节PH，使其控制在碱性范围，得调碱液；d)结晶：将步骤c)所得调碱液经过滤后，向滤液中加入有机溶剂A进行结晶。2.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤盐的纯化工艺，其特征在于：所述步骤a)中酸性条件为pH控制在1.5～2.5。3.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤盐的纯化工艺，其特征在于：所述步骤b)中调节反应液pH所用试剂为盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液，所述pH控制在1.5～2.5，优选为1.8～2.0。4.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤盐的纯化工艺，其特征在于：所述步骤b)中的温度控制在40～60℃，优选为45～...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛文纲，严伟，顾贤德，唐波，李奇，赵栩强，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33