一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法。在PLQS‑3制备的基础上，使用析晶溶剂得到PLQS‑3粗品，使用单一溶剂对粗品加热洗涤，趁热过滤，得到高纯度PLQS‑3，PLQS‑3使用适量的无机碱液在一定温度下水解，水解溶液加入过量的盐酸使其成为盐酸盐，其盐酸盐继续使用无水乙醇等溶剂精制，得到高纯度PLQS‑4盐酸盐。通过对PLQS‑3粗品的精制利于提高PLQS‑4的纯度，本发明专利技术能在普拉曲沙生产过程中得到很好的应用。

A preparation method of high purity Pula Qusha intermediates

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a method for preparing high purity Qusha Pula intermediates. In 3 PLQS based on the preparation of the use of crystallization solvent to obtain PLQS 3 crude, for crude heating washing using a single solvent, hot filtering, high purity PLQS 3, PLQS 3 using an appropriate amount of inorganic alkaline hydrolysis under certain temperature, the hydrolysis solution with excess hydrochloric acid to become the hydrochloride hydrochloride, continue to use the ethanol solvent refining, high purity PLQS 4 hydrochloride. Based on the PLQS 3 crude refining to improve PLQS 4 purity, the invention can get very good application in the production process Qusha pula.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法。
技术介绍
普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由JosephI.DeGraw；JWilliamT.Colwell等人在《SynthesisandAntitumorActivityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.MedicalChem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着Sirotanaketal和O’Connoretal对它也进行了研究。其分子结构如下所示：普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中间体ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法，其特征是包括下列步骤：(1)α‑炔丙基‑(4‑甲酸甲酯)‑苯乙酸甲酯(PLQS‑2)与NaH作用脱去一个氢，与6‑(溴甲基)‑2,4‑蝶啶二胺氢溴酸盐发生亲电取代反应，反应完毕，将反应液倒入析晶溶剂中，析晶，过滤，得到PLQS‑3粗品，再将粗品用洗涤溶剂进行加热回流，自然降温，析晶，过滤，干燥，得到咖啡色固体中间体10‑炔丙基‑10‑甲酯基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸甲酯(PLQS‑3)；(2)10‑炔丙基‑10‑甲酯基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸甲酯(PLQS‑3)，在水为溶剂下，滴加氢氧化钠溶液水解，水解完毕，滴加盐酸，调节反应液的p...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法，其特征是包括下列步骤：(1)α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)与NaH作用脱去一个氢，与6-(溴甲基)-2,4-蝶啶二胺氢溴酸盐发生亲电取代反应，反应完毕，将反应液倒入析晶溶剂中，析晶，过滤，得到PLQS-3粗品，再将粗品用洗涤溶剂进行加热回流，自然降温，析晶，过滤，干燥，得到咖啡色固体中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)；(2)10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，在水为溶剂下，滴加氢氧化钠溶液水解，水解完毕，滴加盐酸，调节反应液的pH值为3.0～3.8，过滤得到固体，再将固体溶入精制溶剂，加热溶解回流，趁热过滤，滤液冷却析晶，得到高纯度中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-4)的盐酸盐。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的析晶溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，陈成富，吴尽，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37