新颖的N制造技术

描述了作为免疫系统调节剂的携带蝶啶核心的化合物。描述了包含它们的药物组合物、制备它们的方法和使用它们治疗或预防自身免疫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的N2，N4，N7，6-四取代的蝶啶-2，4，7-三胺和2，4，6，7-四取代的蝶啶化合物及其合成和使用方法相关申请本申请要求2014年8月22日提交的美国临时专利申请号62/040,824和2014年9月15日提交的美国临时专利申请号62/050,321的权益和优先权，它们的内容特此通过引用整体并入。
本专利技术一般地涉及药物科学领域。更具体地，本专利技术涉及可用作改变免疫功能的药物的组合物。更具体地，本专利技术涉及2,4,6,7-四取代的蝶啶化合物，包括N2,N4,N7,6-四取代的蝶啶-2,4,7-三胺化合物，和它们在用于影响由Toll样受体(TLR)分子介导的免疫刺激的方法中的应用。
技术介绍
免疫系统的刺激(其包括先天性免疫和适应性免疫中的任一种或两种的刺激)是可对宿主产生保护性或不利的生理学结果的复杂现象。近年来对构成先天性免疫基础的机制的兴趣增加，先天性免疫被认为引发和支持适应性免疫。以下近期发现部分地推动了这种兴趣：高度保守模式识别受体蛋白(被称为Toll样受体(TLR))的家族被认为作为病原体相关分子模式(PAMP)和危险相关分子模式(DAMP)的受体参与先天性免疫。因此对调节先天性免疫有用的组合物和方法引起极大兴趣，因为它们可能影响对病况的治疗方案，所述病况包括自身免疫、炎症、动脉粥样硬化、变态反应、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷。Toll样受体(TLR)是参与先天性免疫的模式识别和信号传递分子的家族。这个家族包括至少十二个成员，命名为TLR1-TLR13，对于其中大部分但非全部成员而言，功能和特异性是已知的。已知这些TLR中的某些响应于遇到特定类型的核酸分子而发信号。例如，TLR9响应于含CpG的DNA而发信号，TLR3响应于双链RNA而发信号，TLR7和TLR8响应于某种单链RNA而发信号。已经有许多报道描述了某些类型的核酸分子(包括CpG核酸和双链RNA)的免疫刺激效应。值得注意的是，据报道Toll样受体9(TLR9)识别细菌DNA和CpGDNA，而TLR7和8识别单链RNA(Hemmi等人(2000),Nature408:740-5；Bauer等人(2001),ProcNatlAcadSciUSA98:9237-42；Heil等人(2004),Science,303:1526)。除它们的天然配体外，这些核酸响应性TLR的某些合成或人工配体也是已知的。这些包括某些CpG寡脱氧核糖核苷酸(CpGODN)、寡核糖核苷酸(ORN)和某些ORN类似物及某些小分子，包括咪喹莫特(imiquimod)(R-837)和瑞喹莫德(resiquimod)(R-848)。将咪喹莫特和瑞喹莫德分类为咪唑并氨基喹啉-4-胺；前者目前作为艾达乐TM由3MPharmaceuticals在市场上销售用于局部治疗与乳头状瘤病毒感染相关的肛门生殖器疣。除它们在治疗某些病毒感染诸如乳头状瘤病毒中的用途外，还认为某些TLR激动剂可用作佐剂、抗肿瘤剂和抗变态反应剂。因为许多疾病和病况可以通过增强先天性免疫来治疗，所以继续需要另外的且改善的TLR激动剂。最近还报道，含有IgG和核酸的免疫复合物可以刺激TLR9并参与某些自身免疫性疾病中的B细胞活化(Leadbetter等人(2002),Nature416:595-8)。已经对TLR7、8和9做了这些权利要求的类似且额外的记录(综述在Sun等人(2007),InflammationandAllergy-DrugTargets6:223-235)。
技术实现思路
描述了可用作免疫系统调节剂的包含2,4,6,7-四取代的蝶啶核心的化合物，包括N2,N4,N7,6-四取代的蝶啶-2,4,7-三胺化合物。本文描述的分子可以通过抑制TLR信号传递而改变TLR介导的免疫刺激性信号传递，且因而可用作免疫刺激的抑制剂。本文还描述了合成这些化合物的方法。本文描述的组合物和方法可用于在体外和在体内抑制免疫刺激。这样的组合物和方法因而可用在许多临床应用中，包括作为用于治疗涉及不希望的免疫活性的病况(包括炎症性和自身免疫性病症)的药学试剂和方法。本专利技术的组合物也可用在制备药物的方法中，所述药物用于治疗涉及不希望的免疫活性的病况(包括多种炎症性和自身免疫性病症)。在一个方面，描述了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的D独立地是-O-或-N(Me)-；且R5是H、F或Cl。在本文描述的任一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：或其药学上可接受的盐。在本文描述的任一个实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：或其药学上可接受的盐。在本文描述的任一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：或其药学上可接受的盐。在本文描述的任一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：或其药学上可接受的盐。在本文描述的任一个实施方案中，所述化合物在标准人类果蝇相关基因(humanether-a-go-gorelatedgene,hERG)膜片箝测定中具有超过10、15、20、25或30μM的IC50。在本文描述的任一个实施方案中，在肝细胞已经暴露于100μM的化合物24h以后，所述化合物在肝细胞生存力测定中产生超过75％的肝细胞生存力。在另一个方面，描述了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环或烷基杂环；X1和X2各自独立地不存在或者是O；R2是卤素、ORa、SRa、OS(＝O)2Ra、OC(＝O)Ra、NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc，其中p是2-4；R3和R4各自是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、任选地被取代的芳基、杂环、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRa(CH2)pNRbRc；每次出现的Ra独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基；且每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基；或所述Rb和Rc与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；或所述Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；其中形成的杂环任选地被(C1-C4)烷基取代，且形成的杂环中的一个或多个碳原子任选地被O、NR8或S替换，其中R8是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基；前提条件是，当R2是ORa、SRa、NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc时，X1和X2中的至少一个是O。在本文描述的任一个实施方案中，R1是烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在本文描述的任一个实施方案中，X1和X2都是O。在本文描述的任一个实施方案中，R2是Cl或Br。在本文描述的任一个实施方案中，R2是OS(＝O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 US 62/040,824;2014.09.15 US 62/050,3211.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的D独立地是-O-或-N(Me)-；且R5是H、F或Cl。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构：3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构：4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中所述化合物在标准人类果蝇相关基因(hERG)膜片箝测定中具有超过10、15、20、25或30μM的IC50。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中在肝细胞已经暴露于100μM的化合物24h以后，所述化合物在肝细胞生存力测定中导致超过75％肝细胞生存力。8.式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环或烷基杂环；X1和X2各自独立地不存在或者是O；R2是卤素、ORa、SRa、OS(＝O)2Ra、OC(＝O)Ra、NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc，其中p是2-4；R3和R4各自是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、任选地被取代的芳基、杂环、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRa(CH2)pNRbRc；每次出现的Ra独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基；且每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基；或所述Rb和Rc与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；或所述Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；其中形成的杂环任选地被(C1-C4)烷基取代，且形成的杂环中的一个或多个碳原子任选地被O、NR8或S替换，其中R8是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基；前提条件是，当R2是ORa、SRa、NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc时，X1和X2中的至少一个是O。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1是烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中X1和X2都是O。11.根据权利要求8-10中的任一项所述的化合物，其中R2是Cl或Br。12.根据权利要求8-10中的任一项所述的化合物，其中R2是OS(＝O)2Ra或OC(＝O)Ra。13.根据权利要求8-10中的任一项所述的化合物，其中R2是NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc。14.根据权利要求8-13中的任一项所述的化合物，其中R4是NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc。15.根据权利要求8-14中的任一项所述的化合物，其中R2和R4是相同的或不同的。16.根据权利要求8-15中的任一项所述的化合物，其中R2和R4各自独立地选自：17.一种用于合成具有式II的结构的化合物的方法，所述方法包括：(a)将具有式III的结构的化合物转化成具有式IV的结构的化合物:和(b)将具有式IV的结构的化合物转化成具有式II的结构的化合物：其中每次出现的X独立地不存在或者是烷基、环烷基、芳基或杂环；每次出现的Q独立地是H、(CH2)qNRbRc、NRa(CH2)pNRbRc、OR1、SR1、或CRaRbRc，其中q是0或1且p是2-4；且X1和X2各自独立地不存在或者是O；R1是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环；R2”是卤素、ORa、OS(＝O)2Ra或OC(＝O)Ra；R2’是OH、NRbRc或NRa(CH2)pNRbRc；A是芳基或杂芳基；每次出现的R9和R10各自独立地是氢、OS(＝O)2Ra、CH2C(＝O)ORa、C(＝O)C(＝O)ORa、OC(＝O)Ra、OC(＝O)ORa或Ra’，或者可替换地R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成单环或二环碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被氧代取代；R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基、环烷基、烯基、任选地被取代的芳基、杂环、ORa、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、NRbRc、S(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、NRbC(＝O)Ra、烷芳基、烷基杂环或NRa(CH2)pNRbRc，其中p是2-4；且每次出现的Ra独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基；每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基；或所述Rb和Rc与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；或所述Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起任选地形成包含1-4个杂原子的杂环；其中形成的杂环任选地被(C1-C4)烷基取代，且形成的杂环中的一个或多个碳原子任选地被O、NR8或S替换，其中R8是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基。18.根据权利要求17所述的方法，其中X不存在且Q是(CH2)qNRbRc、NRa(CH2)pNRbRc、OR1、SR1或19.根据权利要求17或18所述的方法，其中R2’和R4是相同的。20.根据权利要求17或18所述的方法，其中R2’和R4是不同的。21.根据权利要求17-20中的任一项所述的方法，其中R9和R10选自Fmoc-、Cbz-、Boc-、Ac-、CF3(C＝O)-、苄基、三苯基甲基和对甲苯磺酰基；或R9和R10与它们所键合的氮原子一起形成22.根据权利要求17-20中的任一项所述的方法，其中A是苯基。23.根据权利要求17-20中的任一项所述的方法，所述方法还包括(a1)的步骤：(a1)其中每次出现的R2”独立地是卤素、ORa、OS(＝O)2Ra或OC(＝O)Ra。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述步骤(a1)还包括(a2)和(a3)的步骤：(a2)和(a3)其中R9和R10中的至少一个不是氢。25.根据权利要求17-24中的任一项所述的方法，其中步骤(b)还包括(b1)和(b2)的步骤：(b1)和(b2)其中X3是O或不存在，X4是OH或不存在，且Ra是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的杂环或任选地被取代的芳基。26.根据权利要求25所述的方法，其中R9是H且R10是-(C＝O)ORa。27.根据权利要求25或26所述的方法，所述方法另外包括下述步骤(b3)和(b4)：(b3)和(b4)其中每次出现的Rd独立地是H、卤素、OS(＝O)2Ra或OC(＝O)Ra。28.一种用于合成具有式II的结构的化合物的方法，所述方法包括：(a)将具有式X的结构的化合物转化成具有式XI的结构的化合物:和(b)将具有式XI的结构的化合物转化成具有式II的结构的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷森·B·利普福德，查尔斯·M·策普，
申请(专利权)人：贾纳斯生物治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US