式（Ⅰ）化合物或其可药用盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］表示ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］； Ｒ↑［２］表示Ｈ、３－ＣＮ、２－ＣＦ↓［３］、２－Ｆ、３－Ｆ、３－ＣＦ↓［３］、３－ＣＯＮＨ↓［２］或３－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［３］表示Ｈ； Ｒ↑［４］表示Ｈ或ＣＨ↓［３］；以及 Ｒ↑［５］表示Ｈ；或者当Ｒ↑［４］是ＣＨ↓［３］时，Ｒ↑［５］表示Ｈ或Ｆ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7-二取代的噻唑并嘧啶-2(3H)-酮衍生物的制作方法
本专利技术涉及落入WO 01/25242通式范围、但未加以明确示例说明的一组化合物。当与WO 01/25242中公开的实施例进行比较时，本专利技术化合物出人意料地显示出作为CX3CR1受体拮抗剂的有用特性。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐 其中 R1表示CH3或CH3CH2； R2表示H、3-CN、2-CF3、2-F、3-F、3-CF3、3-CONH2或3-SO2CH3； R3表示H； R4表示H或CH3；以及 R5表示H；或者当R4是CH3时，R5表示H或F。 式(I)化合物可以以立体异构和/或互变异构形式存在。应该理解，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体及其混合物均落入本专利技术范围内。 在一实施方案中，R1表示CH3。在另一实施方案中，R1表示CH3CH2。 在一实施方案中，R2表示H、3-CN、2-F、3-F或3-SO2CH3。在另一实施方案中，R2表示H。在另一实施方案中，R2表示3-CN。在另一实施方案中，R2表示2-F。在另一实施方案中，R2表示3-SO2CH3。 在一实施方案中，R4表示CH3。在另一实施方案中，R4表示H。 在一实施方案中，R5表示H。 在一实施方案中，R4表示CH3以及R5表示F。 在一实施方案中，R4表示CH3以及R5表示H。 在一实施方案中，R1表示CH3；R2表示H、3-CN、2-F或3-SO2CH3；R4表示H；以及R5表示H。 在一实施方案中，R1表示CH3；R2表示H、3-CN、2-F或3-SO2CH3；R4表示CH3；以及R5表示H。 在另一实施方案中，R1表示CH3；R2表示H；R4表示H或CH3；以及R5表示H。 在另一实施方案中，R1表示CH3；R2表示3-CN；R4表示H或CH3；以及R5表示H。 在另一实施方案中，R1表示CH3；R2表示2-F；R4表示H或CH3；以及R5表示H。 在另一实施方案中，R1表示CH3；R2表示H、2-F或3-CN；R3表示H；R4表示H或CH3；以及R5表示H。 在一实施方案中，R1表示CH3；R2表示3-SO2CH3；R4表示H或CH3；以及R5表示H。 具体的式(I)化合物包括 7-{氨基}-5-({(1R)-1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-{硫基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({(1S)-1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-({(1S)-1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{{(1R)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-{硫基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 7-{氨基}-5-{硫基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 3-{(1S)-1-氨基}-2-氧代-2，3-二氢噻唑并嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯甲腈； 7-{氨基}-5-({1-乙基}硫基)噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 3-{(1S)-1-氨基}-2-氧代-2，3-二氢噻唑并嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯甲酰胺； 3-{(1R)-1-氨基}-2-氧代-2，3-二氢噻唑并嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯甲酰胺； 7-{氨基-5-}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 5-{硫基}-7-{氨基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 3-{(1S)-1-氨基}-2-氧代-2，3-二氢噻唑并嘧啶-5-基)硫基]乙基}苯甲腈； 7-{氨基}-5-{硫基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 5-{硫基}-7-{氨基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 5-{硫基}-7-{氨基}噻唑并嘧啶-2(3H)-酮； 或其可药用盐。 当与WO 01/25242中公开的化合物比较时，本专利技术化合物其特征在于存在位于噻唑并吡啶环系5-位上的支链硫苄基。也就是说，本专利技术化合物包括不是氢的R1基团。 根据本专利技术，专利技术人进一步提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括 a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应， 其中R3、R4和R5如式(I)中定义； 其中R1和R2如式(I)中定义以及L1表示离去基团；或者 b)水解式(IV)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中定义； 以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物或其其它盐转化为其可药用盐；或者将所得到的式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及如果需要的话，将所得到的式(I)化合物转化为其旋光异构体。 在方法(a)中，在适宜的有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、乙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中偶联反应物(II)和(III)。反应任选在加入的有机或无机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或氢化钠存在下进行。反应在温和还原剂例如硼氢化钠存在下进行。反应在适宜的温度，通常是室温至溶剂沸点之间的温度进行。反应通常持续大约1小时至1周的时间，或者直到分析显示目标产物的形成结束。适宜的离去基团L1是卤素，特别是氯或溴。在一实施方案中，L1表示氯。 在方法(b)中，将反应物(IV)在适宜的有机溶剂例如二烷、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行酸催化水解反应。适宜的酸包括无机酸例如盐酸或氢溴酸、或者有机强酸例如三氟乙酸。反应在适宜的温度，通常是室温至溶剂沸点之间的温度进行。反应通常持续大约1小时至1天的时间，或者直到分析显示目标产物的形成结束。 本领域技术人员应该理解，在上述方法中可能希望或需要对胺、羟基或其它潜在的反应基团进行保护。一般来说，适宜的保护基团以及添加和除去这类基团的详细情况是本领域众所周知的。参见例如“Protective Groupsin Organic Synthesis″，第3版(1999)，Greene和Wuts著。 本专利技术包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机或无机酸或者有机或无机碱形成的盐。这类盐通常应该是可药用的，但是非药用酸或碱的盐可以用于制备和纯化本专利技术所述的化合物。 式(I)化合物的盐可以通过将游离化合物或其盐、对映异构体或外消旋物与1或更多当量的适宜酸或碱反应形成。该反应可以在所述盐不溶于其中的溶剂或溶媒或者所述盐溶于其中的溶剂(例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或者溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可以真空除去或冻干除去。该反应还可以是复分解反应或者可在离子交换树脂上进行。 式(II)化合物通常可以使用本领域技术人员易于显而易见的已知方法制备。这类适宜的方案如下图所示。 式(III)化合物既可以商购得到，也可以由文献已知，或者使用本领域本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：冈纳·诺得瓦尔，科林·雷，托拜厄斯·赖因，丹尼尔·索恩，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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