作为JAK抑制剂的联吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供式I化合物：

【技术实现步骤摘要】
作为JAK抑制剂的联吡唑衍生物本申请是中国申请号为201480032106.8、专利技术名称为“作为JAK抑制剂的联吡唑衍生物”且申请日为2014年5月16日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/038388)的分案申请。本申请要求2013年5月17日提交的美国临时申请号61/824,683的优先权，该临时申请以全文引用的方式并入本文。
本专利技术提供联吡唑衍生物，以及其组合物和使用方法，其调节Janus激酶(JAK)的活性且可用于治疗与JAK活性有关的疾病，包括例如炎性病症、自体免疫病症、癌症以及其他疾病。背景蛋白激酶(Proteinkinase，PK)调节多种多样的生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管生成、组织修复以及再生等。蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中发挥专门作用。细胞因子(即低分子量多肽或糖蛋白)调节在对败血症的宿主发炎反应中所涉及的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖以及活化，并且可以调节促炎反应与消炎反应两者，从而允许宿主适当地对病原体作出反应。多种细胞因子的信号传导涉及蛋白质酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)以及信本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
2013.05.17 US 61/824,6831.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Cy1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各自任选由1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：R3、R4、R5以及R6；Y是N或CH；R1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C1-3烷基，其各自任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟代、氯代、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C3-6环烷基)、-C(＝O)(C3-6环烷基)以及-C(＝O)(C1-3烷基)；R2是H或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟代、氯代、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、NH2、-NH(C1-3烷基)以及-N(C1-3烷基)2；或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基环，其任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CH2CN以及-CH2OH；R3是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-O(C1-3烷基)或-O(C1-3氟代烷基)；R4是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-O(C1-3烷基)或-OC(C1-3氟代烷基)；R5是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-O(C1-3烷基)或-OC(C1-3氟代烷基)；R6是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-O(C1-3烷基)或-OC(C1-3氟代烷基)；R7是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NR17R17a、-NHC(＝O)R17b、-C(＝O)NR17aR17b、-NHS(＝O)2R17b或-S(＝O)2NR17aR17b，其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、OH、-OCH3、-OCF3、-OCHF2以及-OCH2F；R8是H、F、Cl、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R9是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；R10是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；R17是C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其各自任选由1、2、3或4个独立选择的R27取代基取代；R17a是H或C1-3烷基；R17b是任选由1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-3烷基：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、OH、-OCH3和-OCF3、-OCHF2以及-OCH2F；且各R27独立地选自卤代、-OH、NO2、-CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤代烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、CF3-C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HS-、C1-3烷基-S-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、羧基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-4烷氧基-C(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)O-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-S(＝O)2NH-、H2N-SO2-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-、(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2NH-、C1-3烷基-NHS(＝O)2NH-、(C1-3烷基)2N-S(＝O)2NH-、H2N-C(＝O)NH-、C1-3烷基-NHC(＝O)NH-以及(C1-3烷基)2N-C(＝O)NH-。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐；其中：X是N或CR4；W是N或CR6；Y是N或CH；R1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂环烷基-C1-3烷基，其各自任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟代、氯代、C1-3烷基、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C3-6环烷基)、-C(＝O)(C3-6环烷基)以及-C(＝O)(C1-3烷基)；R2是H或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟代、氯代、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、NH2、-NH(C1-3烷基)以及-N(C1-3烷基)2；或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基环，其任选由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氯代、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2以及-CH2CN；R3是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-OCF3、-CF3或-O(C1-3烷基)；R4是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R5是H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R6是H、F、Cl、-CN或C1-3烷基；R7是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NR17R17a、-NHC(＝O)R17b、-C(＝O)NR17aR17b、-NHS(＝O)2R17b或-S(＝O)2NR17aR17b，其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；R8是H、F、Cl、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R9是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；R10是H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基任选经1、2或3个选自以下的取代基取代：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；R17是C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其各自任选由1、2、3或4个独立地选自R27的取代基取代；R17a是H或C1-3烷基；R17b是任选由1、2或3个选自以下的取代基取代的C1-3烷基：F、氯代、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2以及OH；且各R27独立地选自卤代、-OH、NO2、-CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤代烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、CF3-C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、H2N-、(C1-3烷基)NH-、(C1-3烷基)2N-、HS-、C1-3烷基-S-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、羧基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-4烷氧基-C(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)O-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-S(＝O)2NH-、H2N-SO2-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-、(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2NH-、C1-3烷基-NHS(＝O)2NH-、(C1-3烷基)2N-S(＝O)2NH-、H2N-C(＝O)NH-、C1-3烷基-NHC(＝O)NH-以及(C1-3烷基)2N-C(＝O)NH-。4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基以及C3-6环烷基-C1-3烷基各自任选由1、2或3个独立地选自氟代、-CF3以及甲基的取代基取代；R2是H或甲基；R3是H、F或Cl；R4是H或F；R5是H或F；R6是H或F；R7是H、甲基、乙基或HO-CH2-；R8是H或甲基；R9是H、甲基或乙基；且R10是H、甲基、乙基或HO-CH2-。5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是N。6.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是CH。7.如权利要求2至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N。8.如权利要求2至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CR4。9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是H或F。10.如权利要求2至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是N。11.如权利要求2至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是CR6。12.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F或Cl。13.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H或F。14.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H。15.如权利要求2至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是H或F。16.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，J·卓，DQ·钱，S·梅，曹敢峰，Y·潘，Q·李，Z·贾，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US