一种达卡他韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种达卡他韦的合成方法，它以二（2‑溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基‑L‑脯氨酸为起始原料，经四步分别合成中间体N‑4、N‑3、N‑2、N‑1，最后制得产品达卡他韦。本发明专利技术所述的合成方法，生产工艺短、产品收率高、成本低、所用原料易获取，适合于工业化大规模生产。

A synthetic method of Dhaka tamivir

The invention discloses a method for synthesizing Dhaka Wei He, in two (2 bromine acetyl) biphenyl, t-Boc L proline as the starting material by four step synthesis of intermediate N respectively 4, N 3, N 2, N 1, he finally prepared products in Dhaka wei. The synthetic method described by the invention has short production process, high yield, low cost, easy access to the raw materials used, and suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种达卡他韦的合成方法
本专利技术涉及一种高效丙肝病毒抑制剂达卡他韦的合成方法，属于医药化工领域。
技术介绍
达卡他韦，英文名daclatasir，又名N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C'-二甲酯，分子式是C40H50N8O6，分子量为738.875，CAS登记号为1009119-64-5，淡黄色固体。Daclatavir是Bristol-MyersSquibb公司研发，并于2014年8月22日在欧洲获得批准。2015年7月24日，达卡他韦获得美国食品和药物管理局的批准用于丙型肝炎基因3型感染的治疗。达卡他韦是第一个已显示安全性和疗效治疗基因型3HCV感染的药物，无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin]。适用于与索非布韦共同使用治疗慢性基因3型HCV感染。Daclatavir在世界基本药物清单中，是基本卫生系统中最重要的清单。该药物是丙肝病毒NS5A的高效抑制剂，但由于其价格昂贵，很多患者承担不起高昂的费用。因此开发新的合成路线，降低其成本尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适合工业化生产，成本较低、收率高的达卡他韦的合成方法。本专利技术是通过下述技术方案实现的，一种达卡他韦的制备方法，反应过程如式Ⅰ，具体包括如下步骤：式Ⅰ；（1）中间体N-4的合成：1000ml的三口瓶加入一定量的乙腈、二（2-溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基-L-脯氨酸、三乙胺，常温下搅拌反应5h~8h，过滤后于65℃蒸干，得到中间体N-4；（2）中间体N-3的合成：在（1）中加入一定量的甲苯和醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出。过滤，固体在70℃条件下干燥至水份小于1.0%，得到中间体N-3；（3）中间体N-2的合成：取干燥后的中间体N-3，加入甲苯、甲醇和31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到固体，于55℃下真空干燥至水分小于1.0%，得到中间体N-2；（4）中间体N-1的合成：取中间体N-2，加入乙腈和MOC-L-缬氨酸，降温至0℃，滴加三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃下搅拌2h，过滤后于55℃减压浓缩，得到中间体N-1；（5）达卡他韦的合成：在（4）中加入甲醇和31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入甲醇和活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩至原先的一半，降温至20℃，结晶4h，过滤后的固体在55℃下真空干燥至水份小于1.0%，得到最终产品达卡他韦。所述的二（2-溴乙酰基）联苯和叔丁氧羰基-L-脯氨酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0。所述的二（2-溴乙酰基）与乙腈的质量比为1:8.0~1:9.0。所述的二（2-溴乙酰基）与三乙胺的摩尔比为1:1.0~1:1.3。所述的水解反应温度为50℃。所述的中间体水份都需干燥至小于1.0%方可进行下步反应。所述的结晶过程需梯度降温，防止暴析，且养晶时间至少需3h。所述的反应溶剂均可回收再套用。所述的结晶温度均不高于20℃。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1。一种达卡他韦的制备方法。包括如下步骤：1-1中间体N-4的合成：1000ml的三口瓶加入600g乙腈、70g二（2-溴乙酰基）联苯、23.5g叔丁氧羰基-L-脯氨酸、15.8g三乙胺，常温下搅拌反应5h，过滤后65℃蒸干滤液，得到中间体N-4。1-2中间体N-3的合成：向1-1加入600g甲苯和32g醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出。过滤得到固体在70℃干燥至水份小于1.0%，得到中间体N-3。1-3中间体N-2的合成：取干燥后固体N-3，加入200g甲苯、400g甲醇和75g31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到的固体55℃下真空干燥至水分小于1.0%。得到中间体N-2。1-4中间体N-1的合成：取1-3中的中间体N-2，加入400g乙腈和35gMOC-L-缬氨酸，降温至0℃，滴加20.5g三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃搅拌2h，过滤后于55℃浓缩滤液，得到中间体N-1。1-5达卡他韦的合成：在1-4中加入400g甲醇和20g31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入400g甲醇和5g活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩浓缩至原先的一半，降温至20℃，结晶4h，过滤后固体在55℃下真空干燥至水份小于1.0%，得到最终产品达卡他韦111.9g，纯度99.2%，收率85.7%。实施例2。重复实施例1，区别在于1-1中加入叔丁氧羰基-L-脯氨酸为20g，最终得到达卡他韦102.3g，收率78.3%。实施例3。重复实施例1，区别在于1-4中加入MOC-L-缬氨酸为30g，最终得到达卡他韦100.7g，收率77.2%。实施例4。重复实施例1，区别在于1-4中加入MOC-L-缬氨酸为40g，最终得到达卡他韦110.7g，收率84.8%。实施例5。重复实施例1，区别在于1-1中加入800g乙腈，8h反应完，最终得到达卡他韦108.9g，收率83.4%。实施例6。重复实施例1，区别在于所有的结晶温度均为30℃，最终得到达卡他韦70.3g，收率53.9%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达卡他韦的合成方法，反应过程如式Ⅰ，具体包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种达卡他韦的合成方法，反应过程如式Ⅰ，具体包括如下步骤：式Ⅰ；（1）中间体N-4的合成：1000ml的三口瓶加入一定量的乙腈、二（2-溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基-L-脯氨酸、三乙胺，常温下搅拌反应5h~8h，过滤后于65℃蒸干，得到中间体N-4；（2）中间体N-3的合成：在（1）中加入一定量的甲苯和醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出，过滤，固体在70℃条件下干燥至水份小于1.0%，得到中间体N-3；（3）中间体N-2的合成：取干燥后的中间体N-3，加入甲苯、甲醇和31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到固体，于55℃下真空干燥至水分小于1.0%，得到中间体N-2；（4）中间体N-1的合成：取中间体N-2，加入乙腈和MOC-L-缬氨酸，降温至0℃，滴加三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃下搅拌2h，过滤后于55℃减压浓缩，得到中间体N-1；（5）达卡他韦的合成：在（4）中加入甲醇和31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入甲醇和活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩至原先的...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾世海，
申请(专利权)人：安徽一灵药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34