制备化合物的方法技术

本发明专利技术提出了制备式I所示化合物的方法，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，

Methods for preparing compounds

The invention provides a method for preparing the compounds shown in the prepared I. The method comprises the following steps: contacting the compounds shown in the formula II and the compounds shown in the formula III, so as to get the compounds shown in the formula I.

【技术实现步骤摘要】
制备化合物的方法
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及制备化合物的方法，更具体地，本专利技术涉及制备达卡他韦中间体的方法。
技术介绍
达卡他韦(DSV)是一种丙型肝炎靶点NS5A的口服抑制剂，其结构如下所示：该药物具有治疗被慢性遗传性1b丙型肝炎感染的病人的潜力，是高选择性丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。然而，达卡他韦的制备工艺还有待进一步改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出了一种制备达卡他韦中间体的方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点。利用本专利技术的制备工艺获得的达卡他韦中间体可进一步获得达卡他韦，进而获得的达卡他韦相比于现有技术，纯度更高，收率更高。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；R为烷基、羟基、氧烷基。式I所示化合物是达卡他韦的中间体DSV103。根据本专利技术实施例的制备中间体DSV103的方法具有纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点，收率可达60％～80％，纯度可达95％以上。根据本专利技术的实施例，上述制备式I所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，R为所述式II所示化合物是通过式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触获得的，其中，X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯。当R为时，式II所示化合物的结构可以表示如下：专利技术人通过实验，选择以上式II所示化合物做为合成达卡他韦中间体DSV103的直接起始原料，相比如上述的其它(如R为烷基、羟基、不同于的烷氧基)作为直接起始原料，硼酸酯在偶联反应时具有反应活性更高，成本更加低廉的优势；选择以上合成式II所示化合物的途径，具有合成原料易得，合成成本低廉的优势。根据本专利技术的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在甲苯、乙二醇二甲醚(DME)、二氧六环(dioxane)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)的至少之一和H2O的混合溶液中进行的。专利技术人通过实验发现，以上所述的有机溶剂和H2O的所组成的混合溶液作为接触体系的介质溶剂，具有扩大反应物接触面积、反应收率更高的优势。根据本专利技术的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的。专利技术人通过实验发现，在上述催化剂存在的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物反应速率大幅提高。根据本专利技术的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在80～120℃的温度下进行的。专利技术人通过实验发现，在80～120℃的温度下进行接触反应，式II所示化合物与式III所示化合物的反应速率大幅提高，低于80℃，反应速率显著降低，高于120℃，会导致自身偶联的杂质产物偏多。根据本专利技术的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在碱性条件下进行的，式II所示化合物与式III所示化合物偶联反应的效率显著提高。根据本专利技术的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触的碱性条件是通过以下方式实现的：向接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。上述无机碱的成本低廉，水溶性好，有利于钯催化式II所示化合物与式III所示化合物发生偶联反应，反应速率大幅提高。根据本专利技术的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的。专利技术人通过实验发现，以上所述的有机溶剂作为接触体系的介质溶剂，能够扩大反应物接触面积、减少反应杂质的生成、提高产品收率。根据本专利技术的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的。专利技术人通过实验发现，在上述催化剂存在的条件下，式VI所示化合物与式III所示化合物反应速率大幅提高。根据本专利技术的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在80～120℃的温度下进行的。专利技术人通过实验发现，在80～120℃的温度下进行接触反应，式IV所示化合物与式V所示化合物的反应速率大幅提高，低于80℃，反应速率显著降低，高于120℃，导致自身偶联的杂质偏多。根据本专利技术的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在碱性条件下进行的，式IV所示化合物与式V所示化合物发生偶联反应的效率大幅提高。根据本专利技术的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触的碱性条件是通过以下方式实现的：向接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一。上述无机碱的成本低廉，水溶性好，有利于钯催化式IV所示化合物与式V所示化合物发生偶联反应，反应速率大幅提高。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：1)式IV所示化合物与式V所示化合物进行第一接触，以便获得式VI所示化合物，2)使所述式VI所示化合物与式III所示化合物进行第二接触，以获得式I所示化合物，其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；所述第一接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的，所述第一接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的，所述第一接触是在80～120℃的温度下进行的，所述第一接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：向第一接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一；所述第二接触是在甲苯、DME、二氧六环、DMF、DMSO、DMA的至少之一和H2O的混合溶液中进行的，所述第二接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的，所述第二接触是在80～120℃的温度下进行的，所述第二接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：向第二接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。式I所示化合物是达卡他韦的中间体DSV103。根据本专利技术实施例的制备中间体DSV103的方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点，收率可达60％～80％，纯度可达95％以上。利用根据本专利技术实施例的制备工艺获得的达卡他韦中间体DSV103可进一步获得达卡他韦，进而获得的达卡他韦相比于现有技术，纯度更高，收率更高。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；R为烷基、羟基、氧烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为所述式II所示化合物是通过式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触获得的，其中，X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在甲苯、DME、二氧六环、DMF、DMSO、DMA的至少之一和H2O的混合溶液中进行的，任选地，所述接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一的催化的条件下进行的，任选地，所述接触是在80～120℃的温度下进行的。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在碱性条件下进行的。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱性条件是通过以下方式实现的：向接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的，任选地，所述接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一的催化的条件下进行的，任选地，所述接触是在80～120℃的温度下进行的。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述接触是在碱性条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：寇景平，吴舒铭，林碧悦，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44