本发明专利技术涉及一种金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，该金雀异黄酮作为辐射增敏药物在制备用于抑制受试者肿瘤增殖的重离子辐射增敏药物的有效浓度为5~20μM。本发明专利技术药物可显著抑制重离子辐照诱导的DNA双链断裂修复、促进肿瘤细胞凋亡，进而提高重离子对肿瘤细胞的杀死效率，具有制备放疗增敏药物的潜在应用价值，有利于提高重离子治疗中单次辐照的效果，减少治疗次数，缩短治疗疗程，降低治疗成本。
The application of the isoflavone of canary in the preparation of heavy ion radiation sensitizing drugs
The invention relates to the application of genistein in the preparation of heavy ion radiosensitizing drugs. The genistein is used as a radiosensitizer to prepare the heavy ion radiosensitizing drug for inhibiting tumor proliferation of the subjects, and its effective concentration is 5~20 M. The medicine of the invention can significantly inhibit the heavy ion irradiation induced DNA double strand break repair and promote apoptosis of tumor cells, and improve the efficiency of heavy ion to kill tumor cells, preparation of radiosensitization drugs has potential application value, is conducive to improve the effect of single irradiation of heavy ion treatment, reduce the number of treatment, shorten the the course of treatment, reduce the cost of treatment.
【技术实现步骤摘要】
金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用。
技术介绍
癌症是世界人口死亡的首要因素之一。世界卫生组织《2014年癌症报告》指出，2012年约有1400万新发癌症病例和820万例癌症相关死亡，在未来20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1400万上升到2200万，并且中国新增和死亡病例为世界第一。中国2015年有429万例癌症新发病例，281万例癌症死亡[ChenW,ZhengR,BaadePD,ZhangS,ZengH,BrayF,JemalA,YuXQ,HeJ.CancerstatisticsinChina.CACancerJClin.2016,66,115-32.]。放射线应用于肿瘤治疗已有多年历史，对于70%~80%恶性肿瘤患者会用到放射治疗的手段，目前的常规放疗一般采用X-射线或γ-射线等电磁辐射粒子，近年来，重离子束作为一种先进的放射治疗方法被人们广泛接受并有了突飞猛进的发展。与常规放疗射线相比，重离子束对病灶周围健康组织的损伤最小，对癌细胞杀伤效果最佳，在线精确监控照射位置和剂量，疗程短，几乎没有副作用，被国际上公认为21世纪最理想的放疗用射线。重离子治癌的优势，体现在它在物质中的能量损失集中于射程末端，在肿瘤靶区具有高的相对生物学效应。因此，该射线特别适合于外科手术、化疗、常规放疗无效或易复发的难治病例。虽然重离子束治疗肿瘤的优势明显，但是重离子治疗装置昂贵，高达数亿元，安装数量有限。由于多数肿瘤细胞对常规射线存在辐射抗性的问题，且需要进行重离子治疗的患者数量巨大，因此，为了充分发挥重离子治疗优势，提高相同重离子物理剂量的生物学效果一直是研究者追求的目标。一方面，能提高重离子治疗效果，并降低整个治疗疗程中所需的物理剂量；另一方面，能缩短治疗时间，充分利用重离子治疗装置，减少患者经济负担。通常在放疗前给予患者某些化学药物处理，以提高肿瘤细胞对射线的辐射敏感性和肿瘤细胞死亡率。这种化学药物通常称为辐射增敏剂。理想的辐射增敏药物必须具备：低毒性、靶向性、稳定性、实用性和广谱性。目前在重离子临床治疗中仍未有相应的辐射增敏药物，处于研究阶段的有：多西紫杉醇、Nu7026、伏立诺他、奥拉帕尼、17AAG等，但由于增敏效果差或毒性大等原因，至今尚无令人满意的重离子辐射增敏药物应用于临床，因此，亟需继续研发新型重离子辐射增敏药物。从上世纪70年代，人们陆续发现异黄酮类化合物的各种保健和治疗作用，例如异黄酮类化合物可以降低心血管疾病，更年期综合症等。其中，金雀异黄酮（Genistein，又称染料木素）是异黄酮类化合物的一种，其化学名为4，5，7-三羟异黄酮，结构式如下：1996年，美国国家癌中心将金雀异黄酮列为肿瘤化学预防药物发展计划之一。已有研究报道，金雀异黄酮具有抑制癌细胞生长（如人胃癌细胞HGC-27、人早幼粒白血病细胞HL-60、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等细胞株等）、抗氧化[范玉贞，王玉华.金雀异黄素抗肿瘤作用的研究进展.实用肿瘤学杂志，2008，01，72-75.]，抑制肿瘤血管形成[杨娅，周曾同.染料木黄酮抗肿瘤血管生成机制的研究进展.上海第二医科大学口腔医学院、上海市口腔医学会.中华口腔医学会第六届全国口腔黏膜病学术会议论文集.2004:2.]等作用。前期实验已证实，与单纯X-射线辐照相比，金雀异黄酮联合X-射线使小鼠肿瘤体积和重量显著变小、且明显抑制了肿瘤血管的生成；将剥离的瘤体固定后制成石蜡切片，H&E染色和TUNEL实验的结果分别证实金雀异黄酮促进了X-射线诱导的肿瘤细胞死亡，并且免疫印迹实验的数据也说明金雀异黄酮联合X-射线处理使线粒体中Bax表达上升，Bcl-2表达降低，从而诱导细胞依赖线粒体凋亡途径发生死亡。[刘雄雄.金雀异黄酮的辐射增敏作用及机理研究.中国科学院研究生院（近代物理研究所）博士毕业论文，2014.]。更可观的是，金雀异黄酮可选择性地增加肿瘤细胞中辐射诱导的氧化应激和生物大分子的损伤，最终使肿瘤细胞发生凋亡。而金雀异黄酮却显著降低了正常组织细胞中辐射诱导的氧化损伤，对正常组织细胞具有辐射保护作用[LiuX,SunC,LiuB,JinX,LiP,ZhengX,ZhaoT,LiF,LiQ.GenisteinmediatestheselectiveradiosensitizingeffectinNSCLCA549cellsviainhibitingmethylationofthekeap1genepromoterregion.Oncotarget.2016,7,27267-79]。虽然金雀异黄酮能够提高X-射线对肿瘤细胞的杀伤效果，但由于X-射线本身的生物学效应显著低于重离子，并且X-射线辐照对周围健康组织的损伤较大；同时，DNA双链断裂是公认的最严重的DNA损伤类型。与X-射线相比，重离子主要诱导DNA双链断裂和DNA团簇损伤，肿瘤细胞之所以具有较强辐射抗性，最主要的原因是肿瘤细胞具有一套相对完整的DNA修复系统，如果能有效抑制DNA双链断裂修复，将更大程度地杀伤肿瘤细胞，起到事半功倍的效果，因此，亟需解决提高重离子对辐射抗性较强的肿瘤细胞的治疗疗效和提升重离子束利用率的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用。为解决上述问题，本专利技术所述的金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，其特征在于：该金雀异黄酮作为辐射增敏药物在制备用于抑制受试者肿瘤增殖的重离子辐射增敏药物的有效浓度为5~20μM。所述受试者为哺乳动物。所述受试者为人。所述肿瘤是指各类实体瘤。所述重离子包括氦(He)、锂(Li)、铍(Be)、硼(B)、碳(C)、氮(N)、氧(O)、氟(F)、氖(Ne)、硅（Si）、氩(Ar)、铁(Fe)、铜(Cu)、铂(Pt)、金(Au)离子。所述金雀异黄酮采用葛根素、大豆黄酮、芒柄花素、美皂异黄酮中的任意一种异黄酮类化合物代替。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1、本专利技术中异黄酮类化合物金雀异黄酮为纯天然物质，毒副作用小。2、本专利技术异黄酮类化合物金雀异黄酮协同重离子辐照，通过抑制DNA双链断裂修复，显著促进了肿瘤细胞凋亡，进而提高了重离子对肿瘤细胞的杀死效率，具有制备放疗增敏药物的潜在应用价值，有利于提高重离子治疗中单次辐照的效果，减少治疗次数，缩短治疗疗程，降低治疗成本。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明。图1为本专利技术中金雀异黄酮最佳浓度选择结果图。图2为本专利技术中金雀异黄酮协同重离子辐照抑制肿瘤细胞存活率图。A和B分别显示了两种肿瘤细胞经不同处理后的存活率曲线，依次计算出辐射增敏比。图3为本专利技术中所涉及的γH2AX免疫染色结果图。激光共聚焦显微镜观察金雀异黄酮协同重离子辐照促进DNA双链断裂的动力学变化。辐照剂量为4Gy。图4为本专利技术所涉及免疫印迹结果图。图中：A.金雀异黄酮抑制了辐照诱导的DNA-PKcs激活；B.westernblot法验证拉下实验（pulldown）结果。辐照剂量为4Gy。图5为本专利技术所涉及细胞凋亡图。Nu7026使用方式：10μMNu7026处理细胞12h后再给本文档来自技高网...
【技术保护点】
金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，其特征在于：该金雀异黄酮作为辐射增敏药物在制备用于抑制受试者肿瘤增殖的重离子辐射增敏药物的有效浓度为5~20μM。
【技术特征摘要】
1.金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，其特征在于：该金雀异黄酮作为辐射增敏药物在制备用于抑制受试者肿瘤增殖的重离子辐射增敏药物的有效浓度为5~20μM。2.如权利要求1所述的金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，其特征在于：所述受试者为哺乳动物。3.如权利要求2所述的金雀异黄酮在制备重离子辐射增敏药物中的应用，其特征在于：所述受试者为人。4.如权利要求1所述的金雀异黄酮在...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄雄，李强，陈卫强，李萍，金晓东，张鹏程，赵婷，郑小刚，戴中颖，
申请(专利权)人：中国科学院近代物理研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃,62
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