新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的相关疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供新藤黄酸及其衍生物在制备用于预防和/或治疗由敏感或耐药的葡萄球菌、链球菌或肠球菌的细菌引起的疾病的药物或饲料添加剂或食品中的用途，它们分别为式(I)、(II)和(III)所示。本发明专利技术还提供用于预防和/或治疗由敏感或耐药的葡萄球菌、链球菌或肠球菌的细菌引起的疾病的药物或饲料添加剂或食品，其包含有效量的式(I)所示的新藤黄酸或式(II)或(III)所示的衍生物。

【技术实现步骤摘要】
新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的相关疾病的药物中的用途
本专利技术涉及制药
，特别涉及新藤黄酸或其衍生物在制备用于与预防和/或治疗由细菌引起的相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
千百年来，细菌感染致人死亡在人类疾病致死中一直排名首位，人们对细菌感染束手无策。自年发现青霉素以来，人们对抗生素的研究与应用越来越广泛，在防治细菌性疾病方面，抗生素发挥了巨大作用，使许多疾病得到有效控制和彻底治疗，已成为当前最常用的药物[1-3]。随着青霉素的发现，氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)、β内酰胺类(青霉素)抗生素、四环素类抗生素(四环素、大环内酷类抗生素(红霉素)等抗生素也相继被开发出来。随着广谱抗生素的广泛应用，抗生素的耐药问题也日趋严重，细菌耐药性的产生和传播速度之快、耐药率之高、耐药谱之广，已经引起了全世界的广泛关注，给细菌性疾病的预防、控制和治疗造成困难并威胁人类健康[4-10]。然而，更令人棘手的是由耐药病原菌引起的宿主感染，这给临床抗感染治疗带来了新的挑战。因此寻找高效、安全的新型抗菌药物成为当前药物研发的热点之一。近年来，随着耐药菌株的增加、抗生素的滥用，天然抗菌药物已经成为研究的热点。从天然产物中寻找具有显著抗菌效果的化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是经过筛选候补化合物而提供一种新型的预防和/或治疗由葡萄球菌、链球菌和肠球菌感染引起的相关疾病的药物，安全无耐药性；本专利技术的另一个目的是提供该种药物作为预防和/或治疗由葡萄球菌、链球菌和肠球菌感染引起的相关疾病的应用。为了实现上述目的，本专利技术人筛选发现新藤黄酸或新藤黄酸衍生物能够用于预防或治疗由敏感的或耐药的细菌引起的相关疾病，其中新藤黄酸由式(I)所示，新藤黄酸衍生物由式(II)或(III)所示：在本专利技术中，术语“新藤黄酸”或“新藤黄酸化合物”通常包括其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐和水合物。在式(II)和式(III)中，R1、R5各自独立地选自-OH、＝O或-OCOR，其中R为烃基；R2、R3、R6、R7各自独立地选在氢、-CN、-COOH、-OH或-NH2；R4、R9各自独立地选自氢或烃基；R8选自-CN、-COOH、-COOR或-CONH2，其中R为烃基。本专利技术涉及所述的烃基为烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基或芳基；其中，烷基的碳的数目为1-10，环烷基的碳的数目为3-8，环烯基的碳的数目为5-6，烯基的碳的数目为2-6，炔基的碳的数目为2-6，芳基的碳的数目为6-10。具体地，本专利技术提供下式(IV)-(VIII)所示的新藤黄酸衍生物：藤黄酸及其衍生物能够抑制的细菌包括，但不限于，敏感以及耐药的葡萄球菌、链球菌、肠球菌。藤黄酸及其衍生物能够用于预防或治疗哺乳动物中的细菌感染，尤其是葡萄球菌、链球菌或肠球菌感染，所述哺乳动物包括人和非人哺乳动物。一般地，本专利技术所述的藤黄酸及其衍生物的药学上可接受的盐选自钾盐或钠盐。在第二方面，本专利技术提供新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌感染引起的相关疾病的药物中的应用。其中所述新藤黄酸如式(I)所示，新藤黄酸衍生物如式(II)或(III)所示。优选地，所述新藤黄酸衍生物如式(IV)-(VIII)中任一项所示。优选地，所述敏感或耐药的细菌选自葡萄球菌、链球菌或肠球菌。本专利技术还提供一种用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌引起的疾病的药物，其包含有效量的藤黄酸或其衍生物。其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为式(I)、(II)或(III)所示。优选地，所述新藤黄酸衍生物如式(IV)-(VIII)中任一项所示。优选地，所述敏感或耐药的细菌选自葡萄球菌、链球菌或肠球菌。本专利技术还提供新藤黄酸或其衍生物在制备饲料添加剂中的应用。所述饲料添加剂包含有效量的新藤黄酸或新藤黄酸衍生物，能够用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌感染引起的相关疾病。其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为式(I)、(II)或(III)所示。优选地，所述新藤黄酸衍生物如式(IV)-(VIII)中任一项所示。优选地，所述敏感或耐药的细菌选自葡萄球菌、链球菌或肠球菌。本专利技术还提供新藤黄酸或新藤黄酸衍生物在制备人或动物食品中的应用。所述食品包含有效量的新藤黄酸或新藤黄酸衍生物，能够用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌感染引起的相关疾病。其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为式(I)、(II)或(III)所示。优选地，所述新藤黄酸衍生物如式(IV)-(VIII)中任一项所示。优选地，所述敏感或耐药的细菌选自葡萄球菌、链球菌或肠球菌。本专利技术还提供一种预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌引起的疾病的食品，所述食品包含有效量的新藤黄酸或其衍生物，或它们的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐和水合物。其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为式(I)、(II)或(III)所示。优选地，所述新藤黄酸衍生物如式(IV)-(VIII)中任一项所示。优选地，所述敏感或耐药的细菌选自葡萄球菌、链球菌或肠球菌。具体实施方式下面参照具体的实施例进一步描述本专利技术，但是本领域技术人员应该理解，本专利技术并不限于这些具体的实施例。除非另外说明，下述实施例中所用的试剂均为市售分析纯级别的试剂。在实施本专利技术的过程中，使用了动物学、药物有机化学、细胞生物学、免疫学、微生物学等很多传统技术。这些技术是熟知的。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细描阐述：实施例1制备4-氧代新藤黄酸(XTHS-1)在配备机械搅拌的50mL二口瓶中，依次加入丙酮(15mL)、冰醋酸(2mL)、新藤黄酸(0.65g，0.001mol，购自成都普菲德生物技术有限公司，货号：JOT10142)，搅拌均匀后降温至-5℃左右，搅拌下滴加新制的琼斯试剂(2.67g三氧化铬溶于23ml浓硫酸中，然后以蒸馏水稀释至100ml即得)1.0mL，搅拌反应2小时后，加入2mL乙醇终止反应，减压过滤，将滤液倒入50mL冰水中，过滤，水洗，将滤饼经真空干燥，得黄色固体0.51g，经硅胶柱分离(流动相为：丙酮-乙酸乙酯的不同体积比例溶液进行梯度洗脱)，收集丙酮-乙酸乙酯(10∶3体积比)的洗脱部分，减压回收溶剂后，得4-氧代新藤黄酸(式(IV))0.21g，收率为32.31％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：12.79(1H，S，COOH)，7.53(1H，d，H-10)，6.45(1H，t，H-27)，5.80(1H，m)，5.09(2H，m，H-37；H-32)，3.48(1H，dd)，3.12-3.34(5H，m)，2.90(3H，m，H-3；H-11)，2.31(1H，d，H-22)，1.96-2.16(2H.m)，1.74(3H，s)，1.70(3H，s)，1.67(3H，s)，1.65(9H，s)，1.57(3H，s)，1.34(1H，dd)，1.28(3H，s)。EI-MSm/z：645.88[M+1]+。实施例2制备35，39-二腈基新藤黄酸(XTHS-2)在50mL二口瓶中，依次加入无水吡啶(50mL)、新藤黄酸(0.65g，0.001mol，购自成都普菲德生物技本文档来自技高网...

【技术保护点】
新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌引起的疾病的药物中的用途，其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为下式(I)、(II)和(III)所示，并且所述新藤黄酸或其衍生物包括式(I)、(II)和(III)所示的化合物的单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，

【技术特征摘要】
1.新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌引起的疾病的药物中的用途，其中所述新藤黄酸或其衍生物分别为下式(I)、(II)和(III)所示，并且所述新藤黄酸或其衍生物包括式(I)、(II)和(III)所示的化合物的单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，在式(II)和(III)中，R1、R5各自独立地选自-OH、＝O、-OCOR，其中R为烃基；R2、R3、R6、R7各自独立地选自氢、-CN、-COOH或-OH或-NH2；R4、R9各自独立地选自氢或烃基；R8选自-CN、-COOH、-COOR或-CONH2，其中R为烃基。2.根据权利要求1所述的新藤黄酸衍生物，其特征在于：所述的烃基为烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基或芳基；其中，烷基的碳的数目为1-10，环烷基的碳的数目为3-8，环烯基的碳的数目为5-6，烯基的碳的数目为2-6，炔基的碳的数目为2-6，芳基的碳的数目为6-10。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药学上可接受的盐选自钾盐或钠盐。4.新藤黄酸或其衍生物在制备用于预防和/或治疗由敏感或耐药的细菌引起的疾病的饲料添加剂中的用途，其中所述新藤黄酸为式(I)所示，所述衍生物为式(II)或(III)所示，并且所述新藤黄酸或其衍生物包括式(I)、(II)和(III)所示的化合物的单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中，在式(II)和(III)中，R1、R5各自独立地选自-OH、＝O或-OCO...

【专利技术属性】
技术研发人员：华欣，刘思国，张万江，
申请(专利权)人：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23