多环化合物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化合物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术的多环化合物具有良好的IDO1抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等。

Polycyclic compounds, their pharmaceutical compositions and their applications

The invention discloses a polycyclic compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and an application. The polycyclic compounds (I), their isomers, prodrugs, solvent compounds, hydrates, stable isotope derivatives or pharmaceutically acceptable salts have the following structure. The polycyclic compounds of the invention have good IDO1 inhibitory effect, which can effectively treat, alleviate and / or prevent various related diseases caused by immunosuppression, such as tumor, viral infection or autoimmune diseases.

【技术实现步骤摘要】
多环化合物、其药物组合物及应用
本专利技术涉及一种多环化合物、其药物组合物及应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
2016.07.29 CN 20161061367331.一种多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，A环为苯基、萘基、5-6元单环杂芳基、8-12元并环杂芳基；B环为C6-12桥环基或6-12元桥杂环基；Y为连接键、-O-、-NR4-、或-CR5R5a-；Z为-C(O)-、-S(O)1-2-、或-S(O)(NCN)-；X为连接键、-NR4-、或-CR5R5a-；并且，X和Y不同时为连接键；或者，X和Y通过他们共同连接的Z基团一起形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1-2个选自N、O、S(O)0-2的杂原子；L1为连接键、或-(L)t-；L2为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(L)t-；L为CR6R6a；R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-ORb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORb、-N(Rb)C(O)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、环烷基、杂环烷基、取代或为取代的芳基、和取代或为取代的杂芳基中的一种或多种；当所述芳基或杂芳基被取代时，可选择性地被1～3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基或卤代C1-3烷基的取代基取代再任意位置；R2或R3独立地选自氢、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NR7R8、-OC(O)OR8、-OP(O)(O-R7)2、-B(O-R7)2、-OS(O)2(OH)、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2OR8、-S(O)2NR7R8、-S(O)0-2R8、-S(O)2N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(OH)R8、-C(＝Rc)NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)N(R7)S(O)2R8、-N(R7)C(＝Rc)NR7R8、-N(R7)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)1-2NR7R8、-N(R7)C(＝Rc)R8、-N(R7)OR8、-N(R7)C(O)NR7R8、氧代基、卤素、C2-6炔基、C2-6烯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的芳基；当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(＝Rc)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(＝Rc)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(＝Rc)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基；所述取代的烷基、取代的环烷基、或取代的杂环烷基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)tOH或-(CH2)tN(Rb)2；R5和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)tOH或-(CH2)tN(Rb)2；R5a和R6a分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)tS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)tC(O)OH、-(CH2)tOH、-(CH2)tN(Rb)2或-(CH2)tC(O)N(Rb)2；或者，R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；或者，R6和R6a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基、-(L)t-R7、-(L)u-OR7、-(L)u-N(R7)2、-(L)t-C(O)OR7、-(L)u-OC(O)R7、-(L)t-C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(O)Rd、-(L)u-N(R7)C(O)N(R7)2、-(L)u-N(R7)C(S)N(R7)2、-(L)u-OS(O)1-2R7、-(L)u-S(O)1-2OR7、-(L)u-S(O)0-2R7、-(L)u-N(Rd)S(O)2N(R7)2、-(L)u-S(O)2N(R7)2、-(L)u-N(Rd)S(O)2R7或-(L)u-OP(O)(O-R7)2；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；当所述的R7或R8为取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基时可被如下1～3个RB基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(＝Rc)N(Rf)2、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)N(Rf)2、-C(O)ORf、-C(O)Rf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-NRfC(O)Rg、-NRfC(＝Rc)Rg、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)N(Rf)2、-NRfC(＝Rc)N(Rf)2、-(CH2)tN(Rf)2、-NRfS(O)2Rg、-NRfS(O)2N(Rf)2、-S(O)0-2Rg、-S(O)2N(Rf)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RB中，所述烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：利群，刘胜洋，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31