制备吲唑衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了用于制备式(IV)化合物及其盐的新方法、新中间体及其新的盐和多晶型物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备吲唑衍生物的方法专利
本专利技术涉及用于制备化合物及其盐的新方法，所述化合物是磷酸肌醇3’OH激酶δ亚型(PI3Kδ)的活性或功能的抑制剂；新中间体；及其新的盐和多晶型物。专利技术背景国际专利申请PCT/EP2010/055666(公开号WO2010/125082)描述了具有通式(I)的化合物:其中R1’是9-或10-元二环杂芳基，其中所述9-或10-元二环杂芳基含有1-3个独立地选自氧和氮的杂原子并且任选地被C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CN或-NHSO2R5’取代，或任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基、-OR6’、卤素和-NHSO2R7’的取代基取代的吡啶基；R2’和R3’与它们所连接的氮原子一起连接形成6-或7-元杂环基，其中所述6-或7-元杂环基任选地含有一个氧原子或一个另外的氮原子并且任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基的取代基取代；R4’是氢或甲基；R6’是氢或C1-4烷基；和R5’和R7’各自独立地是C1-6烷基或任选地被一个或两个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；及其盐。WO2010/125082的实施例描述了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑的制备，其可以由式(II)代表:其在下文中称为“化合物A”及其盐酸盐，以及N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺的制备，其可以由式(III)代表:其在下文中称为“化合物B”及其(R)-扁桃酸盐。国际专利申请PCT/EP2011/068604(公开号WO2012/055846)描述了化合物A的新的多晶型物和化合物A的盐及其多晶型物，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。国际专利申请PCT/EP2011/065419(公开号WO2012/032067)描述了化合物B的新的多晶型物和盐，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。WO2010/125082、WO2012/055846和WO2012/032067中描述的用于制备化合物A和B的方法不适合于以商业规模制备化合物。例如，所述方法之一在关键的噁唑-吲唑偶联步骤中使用锡烷试剂。锡烷试剂通常是有毒的和对环境有害的。在WO2012/055846中描述了避免使用锡烷试剂的替代方法。然而，该方法需要大量的步骤，从昂贵的起始原料开始并且具有差的总产率。因此，仍然需要开发可适合用于商业规模的用于制备化合物A和B的改进的方法。专利技术概述本专利技术提供了用于制备式(IV)化合物及其盐的新方法其中R1和R2如下所定义，新的中间体及其新的盐和多晶型物。附图简要说明附图1展示了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑苯甲酸盐的多晶型物的X射线粉末衍射(XRPD)图。专利技术详述本专利技术提供了与方法有关的多个方面，所述方法总结在以下方案1中:因此，一方面，本专利技术提供了用于制备式(IV)化合物及其盐的方法其中R1是，和R2是；或R1是，和R2是；所述方法包括:(a)在钯催化剂存在下，使式(VII)化合物或其盐与式(X)化合物或其盐反应其中R1a是或其中X是卤素并且P是保护基，得到式(XI)化合物或其盐其中R1a和P如上面所定义，随后将式(XI)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，(b)在催化剂系统存在下，使式(XI)化合物或其盐与硼基化试剂反应，得到式(XII)化合物或其盐其中R1a和P如上面所定义，随后将式(XII)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，(c)在钯催化剂存在下，使式(XII)化合物或其盐与式(XIV)化合物或其盐反应其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式(XIII)化合物或其盐其中R1a、R2和P如上面所定义，随后将式(XIII)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，和/或(d)使式(XIII)化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护。本专利技术提供了用于制备式IV化合物的方法，其包括步骤a至d中的至少一个。本专利技术的方法可以包括步骤a、b、c和d中的所有四个步骤或一个、两个或三个步骤。在一个实施方案中，R1是并且R2是，使得通过本专利技术的方法制备的式(IV)化合物或其盐是化合物A或其盐。在另一个实施方案中，R1是并且R2是，使得通过本专利技术的方法制备的式(IV)化合物或其盐是化合物B或其盐。可根据本专利技术制备的化合物A和B的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐(例如半富马酸盐)、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐(p-aminosalicyclate)、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐(例如半琥珀酸盐)、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐(例如半双羟萘酸盐)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙烷磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)(甲苯磺酸盐(tosylate))、萘-2-磺酸盐、萘二磺酸盐(例如半萘二磺酸盐)、均三甲苯磺酸盐、联苯二磺酸盐(例如半联苯二磺酸盐)、肉桂酸盐(例如半肉桂酸盐)、癸二酸盐(例如半癸二酸盐)、均苯四甲酸盐(例如半均苯四甲酸盐)和苯二丙烯酸盐(例如半苯二丙烯酸盐)。在一个实施方案中，本专利技术的方法可用于制备化合物A的半琥珀酸盐。在另一个实施方案中，本专利技术的方法可用于制备化合物A的苯甲酸盐。化合物A的苯甲酸盐具有某些性质，所述性质可以使其特别适合于作为吸入药物的开发，特别是其具有在模拟肺液中的合适的溶解度、良好的化学和物理稳定性以及合适的吸湿性。因此，6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑苯甲酸盐形成了本专利技术的另一方面。在本专利技术范围内还包括6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑苯甲酸盐的任何溶剂合物如水合物、络合物和多晶型形式。6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑苯甲酸盐可以以结晶或非结晶形式存在，或以其混合物形式存在。对于结晶形式的盐，技术人员将理解可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶期间结合到晶格中。溶剂合物可以包括非水溶剂如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可以包含水作为结合到本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(IV)化合物或其盐的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.02 GB 1509492.31.用于制备式(IV)化合物或其盐的方法其中R1是，和R2是；或R1是，和R2是；所述方法包括:(a)在钯催化剂存在下，使式(VII)化合物或其盐与式(X)化合物或其盐反应其中R1a是或，其中X是卤素并且P是保护基，得到式(XI)化合物或其盐其中R1a和P如上面所定义，随后将式(XI)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，(b)在催化剂系统存在下使式(XI)化合物或其盐与硼基化试剂反应，得到式(XII)化合物或其盐其中R1a和P如上面所定义，随后将式(XII)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，(c)在钯催化剂存在下，使式(XII)化合物或其盐与式(XIV)化合物或其盐反应其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式(XIII)化合物或其盐其中R1a、R2和P如上面所定义，随后将式(XIII)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐，和/或(d)使式(XIII)化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护。2.根据权利要求1的方法，其包括在钯催化剂存在下，使式(VII)化合物或其盐与式(X)化合物或其盐反应其中R1a如权利要求1中所定义，其中X和P如权利要求1中所定义，得到式(XI)化合物或其盐其中R1a和P如权利要求1中所定义，随后将式(XI)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其包括在催化剂系统存在下，使式(XI)化合物或其盐与硼基化试剂反应其中R1a和P如权利要求1中所定义，得到式(XII)化合物或其盐其中R1和P如权利要求1中所定义，随后将式(XII)化合物或其盐转化成式(IV)化合物或其盐。4.根据前述权利要求中的任一项的方法，其包括在钯催化剂存在下，使式(XII)化合物或其盐与式(XIV)化合物或其盐反应其中R1a和P如权利要求1中所定义，其中R2和X1如权利要求1中所定义，得到式(XIII)化合物或其盐其中R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RN布里姆，JD海勒，AG艾恩芒格，P司徒，MR韦布，KMP惠尔豪斯，RD威拉斯，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB