化合物的晶型及其制备方法、组合物和应用技术

本发明专利技术提供如式(A)所示的化合物的晶型，其制备方法、组合物以及其在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用，

【技术实现步骤摘要】
化合物的晶型及其制备方法、组合物和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种化合物的晶型及其制备方法、组合物和应用。
技术介绍
高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素IIAT1受体拮抗剂(ARB，沙坦类)，不断被发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体拮抗剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。但是沙坦类抗高血压药物的降血压有效率仅约为50-60％，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式(B)所示的化合物:上述化合物是偶联了川芎嗪的沙坦类药物，是血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。申请人在进一步的研究中发现式(B)化合物的钾盐，即如下式(A)所示的化合物，溶解性能更好，生物利用度更高，具有更强效和更长效的降压效果，同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等，然而，现有技术对于继续开发上述化合物更适宜的形式仍存在着需求。
技术实现思路
本专利技术提供式(A)所示化合物的晶型：其包括选自下列的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或它们任意比例的混合物：晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.3±0.2、8.6±0.2度位置有特征峰；优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为13.3±0.2、20.1±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为6.3±0.2、10.6±0.2、26.3±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为12.7±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。晶型II的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.7±0.2度位置有特征峰；优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为7.3±0.2、9.6±0.2、15.2±0.2、26.3±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为11.8±0.2、24.6±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为22.6±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。晶型III的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2、8.0±0.2度位置有特征峰；优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为12.4±0.2、13.6±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为19.2±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为10.3±0.2、12.2±0.2、21.4±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型III的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.4±0.2、14.7±0.2、16.0±0.2度位置有特征峰；优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为8.4±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、29.7±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为24.0±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。根据本专利技术的晶型，优选地，晶型I的DSC图谱显示熔点为184±5℃；晶型II的DSC图谱显示熔点为145±5℃；晶型III的DSC图谱显示熔点为187±5℃；晶型IV的DSC图谱显示熔点为145±5℃。根据本专利技术的晶型，优选地，晶型I的TGA图谱的分解温度为180±5℃；晶型II的TGA图谱的分解温度为148±5℃；晶型III的TGA图谱的分解温度为183±5℃；晶型IV的TGA图谱的分解温度为149±5℃。根据本专利技术的晶型，优选地，晶型I具有基本如图10所示的DSC-TGA图谱；晶型II具有基本如图11所示的DSC-TGA图谱；晶型III具有基本如图12所示的DSC-TGA图谱；晶型IV具有基本如图13所示的DSC-TGA图谱。根据本专利技术的实施方案，还提供一种组合物或混合物，其含有晶型I、II、III、IV中的任一种、两种或更多种的任意比例的混合物。优选，所述组合物或混合物含有任意比例的晶型I和晶型II，更优选，为晶型I和晶型II的任意比例的混合物。由于晶型I和晶型II在一些条件下可以互相转化，本领域技术人员可以理解，对于晶型I和晶型II的混合物中晶型I和晶型II的比例没有特别限制。例如，晶型I和晶型II的重量比可以为1:99～99:1，如5:95～95:5。作为实例，晶型I和晶型II的重量比可以为1:9～9:1，2:8～8:2、3:7～7:3、4:6～6:4或5:5。本专利技术还提供晶型I、II、III和IV的制备方法。式(B)化合物可以通过本领域已知的方法，例如CN103709154A中公开的方法制备得到，在此将CN103709154A全文引入。式(A)化合物可以通过将式(B)化合物与钾盐试剂反应制备得到。本专利技术制备晶型I的方法可以通过将式(A)化合物的悬浊液搅拌、在式(A)化合物的溶液中加入抗溶剂、将式(A)化合物的溶液冷却、将式(A)化合物在溶剂气氛中扩散结晶，或将式(A)化合物晶型III和/或晶型IV的悬浊液搅拌得到。具体来说，可以包括选自下列的一种或多种方法：(1)取式(A)化合物，加入溶剂，得悬浊液，搅拌，得到晶型I。优选，溶剂为乙醇/异丙醚混合溶液、乙醇/正庚烷混合溶液、异丙醇/正庚烷混合溶液、或四氢呋喃/正庚烷混合溶液；更优选，混合溶液中两种溶剂的体积比为1:8-8:1，最优选1:5-5:1。优选，室温搅拌0.5-3天，最优选，室温搅拌1-2天。(2)将式(A)化合物溶于良溶剂中，得澄清溶液，搅拌下加入抗溶剂，得到晶型I。优选，良溶剂为甲醇、乙醇、或正丁醇，抗溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、或甲基环己烷。(3)将式(A)化合物在加热条件下溶于溶剂中，得澄清溶液，冷却结晶，得到晶型I。优选，溶剂为乙醇/异丙醚混合溶液、乙醇/乙酸乙酯混合溶液、乙醇/甲基叔丁基醚混合溶液、乙醇/正庚烷混合溶液、乙醇/甲基环己烷混合溶液、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(A)所示化合物的晶型：

【技术特征摘要】
2016.07.11 CN 20161053961461.式(A)所示化合物的晶型：其包括选自下列的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或它们任意比例的混合物，其中：所述晶型I的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.3±0.2、8.6±0.2度位置有特征峰；优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为13.3±0.2、20.1±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为6.3±0.2、10.6±0.2、26.3±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型I的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为12.7±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；所述晶型II的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.7±0.2度位置有特征峰；优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为7.3±0.2、9.6±0.2、15.2±0.2、26.3±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为11.8±0.2、24.6±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型II的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为22.6±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示；所述晶型III的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.2±0.2、8.0±0.2度位置有特征峰；优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为12.4±0.2、13.6±0.2度位置有特征峰；进一步优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为19.2±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型III的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为10.3±0.2、12.2±0.2、21.4±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型III的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示；所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.4±0.2、14.7±0.2、16.0±0.2度位置有特征峰；优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为8.4±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、29.7±0.2度位置有特征峰；更优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ为24.0±0.2度位置有特征峰；最优选，晶型IV的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，晶型I的DSC图谱显示熔点为184±5℃；晶型II的DSC图谱显示熔点为145±5℃；晶型III的DSC图谱显示熔点为187±5℃；晶型IV的DSC图谱显示熔点为145±5℃。3.如权利要求1或2所述的晶型的制备方法，其特征在于，晶型I的制备方法包括选自下列的一种或多种方法：(1)取式(A)化合物，加入溶剂，得悬浊液，搅拌，得到晶型I；优选，溶剂为乙醇/异丙醚混合溶液、乙醇/正庚烷混合溶液、异丙醇/正庚烷混合溶液、或四氢呋喃/正庚烷混合溶液；更优选，混合溶液中两种溶剂的体积比为1:8-8:1，最优选1:5-5:1；优选，室温搅拌0.5-3天，最优选，室温搅拌1-2天；或(2)将式(A)化合物溶于良溶剂中，得澄清溶液，搅拌下加入抗溶剂，得到晶型I；优选，良溶剂为甲醇、乙醇、或正丁醇，抗溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、或甲基环己烷；或(3)将式(A)化合物在加热条件下溶于溶剂中，得澄清溶液，冷却结晶，得到晶型I；优选，溶剂为乙醇/异丙醚混合溶液、乙醇/乙酸乙酯混合溶液、乙醇/甲基叔丁基醚混合溶液、乙醇/正庚烷混合溶液、乙醇/甲基环己烷混合溶液、或正丁醇/正庚烷混合溶液；更优选，混合溶液中两种溶剂的体积比为1:8-8:1，最优选1:5-5:1；优选，加热至温度为40-90℃，最优选，加热至温度为50-70℃；或(4)将式(A)化合物置于乙醇的溶剂气氛中扩散1-3天，得到晶型I；或(5)将式(A)化合物晶型III和/或晶型IV加入溶剂，形成悬浊液，搅拌，干燥，得到晶型I；优选地，加入的溶剂选自酯类溶剂，例如乙酸乙酯，乙酸异丙酯或其混合物。4.如权利要求1或2所述的晶型的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷四军，方祥，陈永凯，冯伟，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，武汉启瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42