受体酪氨酸激酶生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及受体酪氨酸激酶(RTK)寡聚体作为RTK活化和信号传导之标志物的用途。描述了基于确定RTK寡聚体的存在和/或确定在细胞表面处组装为RTK寡聚体的RTK分子之间纳米空间间隔的方法。这样的方法涉及细胞中RTK活化的监测和RTK中突变的检测。还描述了用于确定患有以异常RTK活化为特征之疾病的对象的预后和用于选择对象用于用RTK抑制剂进行治疗的方法。

Receptor tyrosine kinase biomarker

The present invention relates to the use of receptor tyrosine kinase (RTK) oligomers as a marker for RTK activation and signal transduction. A method based on determining the existence of RTK oligomers and / or determining the nanoscale spacers between RTK molecules assembled at the cell surface as RTK oligomers is described. This approach involves monitoring of RTK activation in cells and detection of mutations in RTK. It also describes the prognosis for identifying objects suffering from abnormal RTK activation and for selecting objects for treatment with RTK inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】受体酪氨酸激酶生物标志物
本专利技术涉及受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)寡聚体作为RTK活化和信号传导之标志物的用途。描述了基于确定RTK寡聚体的存在和/或确定在细胞表面处组装为RTK寡聚体的RTK分子之间的纳米空间间隔(nanometrespatialseparation)的方法。这样的方法涉及细胞中RTK活化的监测和RTK中突变的检测。还描述了用于确定患有以异常RTK活化为特征之疾病的对象的预后和用于选择对象用于用RTK抑制剂进行治疗的方法。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK)是具有固有酪氨酸激酶活性的完整细胞表面受体蛋白质家族(Lemmon和Schlessinger，Cell.2010Jun25；141(7)：1117-34)。在人中发现约60种RTK，且尽管在不同家族成员之间存在显著的差异，但所有RTK均具有共同的基本结构。特别地，所有RTK均具有允许配体结合的细胞外区域、单次跨膜螺旋和细胞内或胞质结构域(其一部分具有固有酪氨酸激酶活性)。RTK参与从细胞外部至细胞内区室的信号传递，并且在调节基本生理和细胞过程(例如发育、增殖、分化、细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
监测细胞中受体酪氨酸激酶(RTK)活化的方法，所述方法包括以下步骤：(i)对细胞表面处的RTK分子进行成像；以及(ii)确定一种或更多种RTK寡聚体的存在，其中所述RTK寡聚体包含多于两个RTK单体，其中所述一种或更多种RTK寡聚体指示所述细胞中的RTK活化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.28 GB 1507202.81.监测细胞中受体酪氨酸激酶(RTK)活化的方法，所述方法包括以下步骤：(i)对细胞表面处的RTK分子进行成像；以及(ii)确定一种或更多种RTK寡聚体的存在，其中所述RTK寡聚体包含多于两个RTK单体，其中所述一种或更多种RTK寡聚体指示所述细胞中的RTK活化。2.权利要求1所述的方法，其中一种或更多种RTK寡聚体的存在指示RTK活化。3.权利要求1所述的方法，其包括确定在所述一种或更多种RTK寡聚体中的任一种中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔的步骤。4.权利要求3所述的方法，其中在所述一种或更多种RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔指示RTK活化。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中活化的特征在于一个或更多个RTK分子的细胞内结构域中的一个或更多个酪氨酸(Tyr)残基的磷酸化。6.检测受体酪氨酸激酶(RTK)中一种或更多种突变的方法，所述方法包括以下步骤：(i)提供含有表达所述RTK之细胞的测试样品；(ii)对细胞表面处的RTK分子进行成像；(iii)确定在位于细胞表面处的任何RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔；(iv)将在(iii)中确定的纳米(nm)空间间隔与对于对照样品中在位于细胞表面处的任何RTK寡聚体中组装的等同RTK分子确定的纳米(nm)空间间隔相比较，其中对照与测试样品之间的比较用于确定所述测试样品中的RTK中一种或更多种突变的存在。7.权利要求6所述的方法，其中所述对照样品含有表达野生型RTK的细胞，并且其中所述测试样品中在任何RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米空间间隔与所述对照样品相比的差异指示所述测试样品中的RTK中的一种或更多种突变。8.权利要求7所述的方法，其中所述一种或更多种突变位于RTK的细胞内结构域中。9.权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述一种或更多种突变影响RTK的活化。10.确定患有以异常RTK活化为特征之疾病的对象的预后的方法，所述方法包括以下步骤：(i)从所述对象中分离含有细胞的样品；(iii)对细胞表面处的RTK分子进行成像；(iii)确定一种或更多种RTK寡聚体的存在，其中所述RTK寡聚体包含多于两个RTK单体，并且其中所述一种或更多种RTK寡聚体指示所述对象中的预后。11.权利要求10所述的方法，其中一种或更多种RTK寡聚体的存在表明所述对象疾病进展的风险提高。12.权利要求10所述的方法，其包括确定在所述一种或更多种RTK寡聚体中的任一种中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔的步骤。13.权利要求12所述的方法，其中在所述一种或更多种RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔指示所述对象中的预后。14.确定患有以异常RTK活化为特征之疾病的对象的预后的方法，所述方法包括以下步骤：(i)从所述对象中分离含有细胞的测试样品；(ii)对细胞表面处的RTK分子进行成像；(iii)确定在位于细胞表面处的任何RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米(nm)空间间隔；(iv)将在(iii)中确定的纳米空间间隔(nm)与对于对照样品中在位于细胞表面处的任何RTK寡聚体中组装的等同RTK分子确定的纳米(nm)空间间隔相比较，其中所述对照样品含有表达不异常活化的RTK分子的细胞，并且其中所述测试样品中在任何RTK寡聚体中组装的RTK分子之间的纳米空间间隔与所述对照样品相比的差异指示所述对象中的预后。15.权利要求14所述的方法，其中所述测试样品与所述对照样品之间的差异指示负性预后。16.权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述疾病选自癌症、糖尿病、包括动脉粥样硬化的心血管疾病、炎性疾病、骨病、包括阿尔茨海默病和运动神经元疾病的神经退行性疾病、以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里萨·马丁费尔南德斯，戴夫·克拉克，萨拉·尼达姆，丹尼尔·罗尔夫，迈克尔·赫希，
申请(专利权)人：科技设备理事会，
类型：发明
国别省市：英国,GB