本发明专利技术公开了一种骨桥蛋白的功能表位ＮＡＰＳ，与这个表位特异性结合的单克隆抗体１Ａ１２，本发明专利技术还公开了单克隆抗体１Ａ１２的重链可变区氨基酸序列ＳＥＱＩＤ ＮＯ．４和轻链可变区氨基酸序列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６，本发明专利技术进一步公开了此抗体在制备抗肿瘤转移药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物
，更具体地，本专利技术公开了一种蛋白的功能表位、 与这个表位特异性结合的单克隆抗体及其在制备抗肿瘤转移药物中的用途。技术背景肿瘤是严重危害我国人民生命健康的重大疾病，肿瘤手术切除后5年，生 存率可达40%左右，但仍有一半左右的病人手术后出现转移复发。如何控制肿 瘤切除后很高的转移复发率以提高肿瘤患者的疗效，是国际医学研究的重点攻 关课题。深入研究肿瘤细胞转移的机理有助于阐明肿瘤转移复发的分子机制， 了解促进转移的信号传导通路，寻找抑制转移的有效作用环节，为新药研制和 临床治疗提供更有效的阻断靶点，提高肿瘤病人的生存率。肿癯转移分子机理研究提示多种因素与肿瘤细胞转移密切相关，如Pl6突 变、p53突变,p21、 c erbB-2、 mdm-2、转移生长因f a (TGFct)、表皮生长因 子受体(EGF-R)、基质金属蛋白酶--2 (MMP-2)、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA) 及其受体与纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PM1)、细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)、 血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍化内皮生长因子(PD-ECGF)等为肝癌侵 袭性正相关因子(Yamaguchi H, Wyckoff J, Condeelis J- Cell migration in tumors. Curr Opin Cell BioL 2005 ; i7(5):559-64- Huber MA， Kraut N, Beug H. Molecu〗ar requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression. Curr Opin Cell BioL 2005 Oct: 17(5):548—58.)。近年来的研究发现骨桥蛋白(Osteopontin, 0PfO在肿瘤细胞转移过程中 发挥了至关重要的作用(Rangasw咖i H， Buibule A, Kundu GC. Osteopontin: role in cell signaling and cancer progression.Trends Cell Biol. 2006 Feb;16(2) :79-87.),在各国研究小组共同努力下，0PN促转移信号通路领域不 断有新的报道，从不同的角度对其促肿瘤细胞转移功能的主要方面进行了解释， 0PN信号通路在促进胂瘤细胞转移方面的重要调控作用已经成为国际肿癯转移 研究领域的研究热点。骨桥蛋白作为一种重要的促肿瘤转移糖蛋白信号分子在骨骼组织、肾脏组 织、大脑组织、腺体表皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的巨噬细胞、淋巴细胞 和肿瘤细胞中均有表达(Weber GF， Ashkar S, Glimcher J!J, Cantor H. Receptor-1 igand interaction between CM4 and osteo,tin (Eta-1)-Science (Washington, DC) 19恥:271: 509- 12.)。 0PN在肿瘤组织细胞外基质 中，能够通过激活肿瘤细胞表面的CD44 (Miyauchi A, Alvarez J, Greenfield EM, et al. Recognition of osteoponUn and related peptides by an otvg3 integriii stimulates immediate cel〗signals in osteoclasts. J Biol Ch柳 1991;266:20369-7)和Integrin(Teramoto H, Castelone MD, Malek RL, Letwin N, Frank B, Gutkind JS, Lee朋.Autocrine activation of an osteopontin—C隱-Rac pathway enhances invasion and transformation by H-RasV12. Oncogene. 2005 Jan 13;24(3) :489-501.)两大受体下游的信号通路， 促进肿瘤细胞对细胞外基质的降解、细胞迁移和细胞的抗凋亡能力，包括以下 几个方面0PN信号被受体CM4识别引起肿瘤细胞Rho家族小G蛋白如Rac的 活化(Ter柳otoH, Castellone MD, Ma3ekRL, Letwin N, Frank B, Gutkind JS，Lee亂Autocrine activation of an osteopontin-CD44—Rac pathway enhances invasion and transformation hy H'-RasV 12. Oncogene. 2005 Jan 13;24(3):489 501.),小G蛋白传达细胞外化学趋化信号至下游的效应蛋白如 Wiskott-Aldiich syndrome protein (WASP)家族成员，WASP蛋白结合并活化 Actiri相关蛋白(Arp2/3)复合物，后者催化肌动蛋白Actin的聚合反应，从 而诱导肿瘤细胞骨架重构以及细胞膜突起的形成，增强细胞的迁移能力(Wolf K, Mazo I, Le卿H et al. Compensation mechanism in t咖or cell migration: mesenchymal amoeboid transition after blocking of pericellular proteolysis. J Ce〗l Biol 2003: 160: 267-77.);在迁移细胞被拉伸的前缘， 活化的WASP蛋白促使突出的细胞膜形成Integriri依赖的细胞粘附，诱导基质 金属蛋白酶在局部的积累促进细胞外基质的降解(Nicholson, LM. and Anderson, N.G. (2002) The protein kinase B/Akt signaling pathway in human malignancy. Cell. Signal. 14， 381 -395);此外0PN-CD44下游通路 可以激活PI-3K,而PI-3K的靶分子之-就是Akt激酶，Akt激酶调控细胞周期 的进行，促进细胞存活，细胞锚定非依赖性生长以及细胞迁移等过程，介导了 OPN促进肿瘤抗凋亡和细胞迁移功能(L.in， Y.H. and Yang-Yen, H.F. (2001) The osteopontin. CD44 survival signal involves activation of the phosphaticlylinositol 3. kinase/Akt signaling pathway. _J. Biol. Chem. 276, 46024-46030。 Philip, S. and Kundu, G.C. (2003) Osteopontin induces nuclear factorkB mediated pro腿trix 迈etalloprote本文档来自技高网...
【技术保护点】
骨桥蛋白的功能表位ＮＡＰＳ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭亚军，戴建新，王皓，寇庚，侯盛，钱卫珠，彭玲，
申请(专利权)人：上海国健生物技术研究院，
类型：发明
国别省市：31[]
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