本发明专利技术公开了骨桥蛋白的功能表位ＱＬＹＸＸＹＰ或ＷＬＸＰＤＰ（其中Ｘ可以为任何氨基酸），本发明专利技术还公开了与这些功能表位特异性结合的抗骨桥蛋白的单克隆抗体，这些单克隆抗体可以为２３Ｃ３或Ｆ８Ｅ１１。本发明专利技术还公开了这些抗体在制备治疗和／或预防自身免疫性疾病药物中的应用，这些自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、强直性脊柱炎、克隆氏病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于免疫学领域，更具体地，本专利技术公开了一种蛋白的功能表位、 与其特异性结合的单克隆抗体和这些抗体的用途。
技术介绍
自身免疫是指机体免疫系统针对自身组织成分产生了抗体和致敏淋巴细胞， 引起免疫应答的现象。当自身免疫引起自身组织器官功能障碍并出现临床症状者，称为自身免疫病(autoimmune disease ， AID)。目前发现的自身免疫病有 30余种，大多为原发性，少数为继发性。原发性自身免疫病原因不明，与遗传 因素密切相关，分为器官特异性和非器官特异性。器官特异性AID的靶抗原和 病变常局限于某一特定器官，非器官特异性AID的靶抗原和病变常呈全身性或 系统性。近年来，自身免疫及其引起的疾病越来越受到人们的关注，全球约有几 亿人正遭受着该病带来的痛苦。该病病程长，可致残，严重的可致死，由于此 问题的广泛性及严重性掀起了全球的自身免疫病的研究热潮。自身免疫病发病机制十分复杂，目前对其确切的致病机理尚不完全清楚。暂 且认为，具有某种遗传特征(由AID相关基因多态性决定)的个体，由于某些内外 致病因素刺激(自身抗原释放、变构及超抗原分子模拟等)或自身免疫反应细胞 基因突变、修饰等原因，导致抗原提呈细胞(APC)或树突状细胞异常活化、免疫 调节网络失衡(TH1/ TH2平衡破坏)、自身免疫细胞多克隆活化或凋亡延迟等 改变，从而可能发生自身免疫病。自身免疫性疾病发病涉及包括遗传、感染、免 疫功能异常等在内的众多因素。尽管发病机制仍不明确，但是大量的研究发现各种炎症因子，如TNF-a、 IL-lb及IL-6等在自身免疫性疾病的患者中水平大大 高于正常者，而且抗TNF-a单抗、IL-l受体拮抗剂具有明显的治疗效果，大大改 善了患者的病情，尤其是对于某些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强 直性脊柱炎、克隆氏病等(The therapeutic effects of an engineered human anti- tumour necrosis factor alpha antibody (CDP571) in rheumatoid arthritis. 1995. Br. J. Rheumatol. 34:334-342; Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999.354:1932-1939; Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2000. 343:1594-1602)。虽然这些 生物治疗疗效显著，但仍不能完全的缓解和治疗这些疾病。近年来的大量研究 发现，趋化因子在自身免疫性疾病中也起到重要的作用，它们能够精确的调节 和控制白细胞向炎症组织的迁移，并且减低凋亡活性、延长B、 T细胞寿命，从 而攻击耙组织。骨桥蛋白(Osteopontin， 0PN)，又称为早期T淋巴细胞活化因子I (Eta-1) 或分泌型磷蛋白I，含有Arg-Gly--Asp (RGD，精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸)三 肽序列，分子量根据去磷酸化及糖基化形式的不同大约为44-66KD之间，是一种 重要的多功能细胞夕卜基质蛋白(Eta—1 (osteopontin) : an early component of type-1 (cell- mediated) immunity. Science. 2000. 287:860-864)。 OPN在 骨组织细胞、巨噬细胞、活化的T细胞及上皮细胞等多种细胞上表达，在介导细 胞的趋化、粘附、增殖和迁移，肿瘤转移，骨组织的矿化与重建，免疫调节，信号转导，以及对感染性疾病的免疫能力等方面有着重要的作用(Osteoprotegerin Ligand Is a Cytokine that Regulates Osteoclast Differentiation and Activation. Cell, 1998. 93:65-176. Osteopontin: role in cell signaling and cancer progression. TRENDS in Cell Biology 2006. 16:79-87. )。 OPN主要是通过RGD及非RGD两个途径与细胞表面的受体相结 合而实现其功能(Inhibition of Arg-Gly--Asp (RGD) - mediated Cell Adhesion to osteopontin by a Monoclonal Antibody against osteopontin. J. Bio. Chem. 1994. 269:23280-23285)， RGD途径主要是与细胞表面的整合素受体(a y P 3、 a y日l、 a Y P5)结合，而非RGD途径主要是与某些CD44的变异体(V6、 V7)结 合，从而介导细胞的多种生理功能(Intracellular Osteopontin Is an Integral Component of the CD44-E固Complex Involved in Cell Migration. JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY. 2000:184:118 - 130)。总的说来，细胞所分泌的OPN 经过磷酸化、糖基化，然后再经过凝血酶的剪切等一系列表达后修饰作用，以 多种形式存在于机体中，每种形式可能有其独特的功能，但目前的研究还不能 充分说明，有待进一步的研究与探讨。大量研究表明在自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化症，自身 免疫性肝炎、克隆氏病等)中，组织及血浆中OPN的水平明显上调(Expression of osteopontin at sites of bone erosion in a murine experimental arthritis model of collagerr induced arthritis: possible involvement of osteopontin in bone destruction in arthritis. Arthritis Rheum. 2002. 46:1094 - 1101; Role of osteopontin in amplification and perpetuation of rheumatoid synovitis. 了. Clin. Invest. 2005. 115:1060-1067. 0steopont WEta-lupregulated in Crohn， s disease regulate本文档来自技高网...
【技术保护点】
骨桥蛋白的功能表位ＱＬＹＸＸＹＰ或ＷＬＸＰＤＰ，其中Ｘ可以为任何氨基酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭亚军，戴建新，王皓，寇庚，侯盛，钱卫珠，樊克兴，
申请(专利权)人：上海国健生物技术研究院，
类型：发明
国别省市：31[]
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