一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种稳定的抗ＩｇＥ人源化单抗制剂，由抗ＩｇＥ人源化单抗保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。本发明专利技术公开的制剂具有稳定、便于使用的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物
，更具体地，本专利技术公开了一种生物制剂。
技术介绍
哮喘是一种常见病，仅在美国用于各种类型哮喘治疗上的直接和间接的费用总额为l 4 0亿美元。并且根据美国疾病控制中心(CDC)和卫生统计国家预 防中心(PNCHS)的资料，哮喘每年至少引发了2百万起的急诊和超过5千人的 死亡。IgE是导致哮喘过敏症状的主要原因，抗IgE人源化单抗是第一个用于治疗 哮喘的人源化的治疗性抗体(Xolair)，也是第一个被认可的针对IgE抗体设计 的治疗方法，它可以应用于中到重度持续性哮喘的成人和青少年患者，作皮下 使用，适用于患中到重度持续性哮喘的成人和青少年(12岁或者12岁以上)患 者，他们对四季气源性过敏源皮试反应或者体外反应为阳性，或使用吸入性皮 质激素制剂不能缓解症状。研究证实Xolair可以降低上述病人哮喘加重的发生 率。抗IgE人源化单抗目前的制剂是以抗IgE人源化单抗为主药，以蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐和吐温-20为辅料制成的冻干制剂，此制剂稳定性不高 而且在溶解后液体的粘滞度较高，注射使用不方便，在使用过程中有不少患者 表示有很强的疼痛感。无论是贮存还是临床使用相对不便。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的申请人进行了大量的实验，对可以使用于抗IgE人源化单抗的辅料的类型和用量进行了大量的筛选，得到了相对稳定的方便 于临床使用的抗IgE人源化单抗制剂，从而达到了本专利技术的目的。 具体地，本专利技术公开了一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂，由抗IgE人源化单抗、 保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。 本专利技术公开的制剂，为冻干制剂。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中非还原性糖为蔗糖或海 藻糖。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液之一。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。 本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中表面活性剂为吐温-20。 本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，等渗调节剂为氯化钠。 本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、保 护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗 10~100mg/ml，保护剂5 20 mg/ml，缓冲剂3~25 mmol，表面活性剂0.05~0.2 mg/ml，等渗调节剂0.5 3 mg/ml。本专利技术公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、溶解保护剂、缓冲液、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗40mg/ml，保护齐'j8mg/ml，缓冲剂4.9mmo1，表面活性剂0.099 mg/ml，等渗调 节剂1.28mg/ml。本专利技术公开的上述制剂，优选冻干制剂，这些冻干制剂按照《中华人民共 和国药典》2005年版，二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 进行了稳定性实验，实验结果表明，本专利技术公开的制剂在4。C保存3年，制剂的 体外生物活性在95%以上，本专利技术公开的制剂在3(TC保存1年，制剂的体外生 物活性在95%以上。本专利技术公开的制剂(冻干)进行了 BWFI重建，重建后各 组分的含量为重建前的2.5倍，重建制剂在2 8。C保存三个月，制剂的体外生物 活性保持在95%以上。本专利技术公开的制剂(冻干)溶解后粘滞度较低，注射使 用方便，而且在注射过程中患者普遍反映没有疼痛感。 具体实施例方式以下结合实施例、实验例进一步说明本专利技术，下述实施例、实验例不应理 解为对本专利技术的限制。抗IgE人源化单抗按照Presta LG, Lahr SJ, Shields RL, Porter JP, Gorman CM, Fendly BM, Jardieu PMJ Immunol. 1993 Sep l;15l(5):2623-32. Humanization of an antibody directed against IgE公开的方法制备，本专利技术所述的抗IgE人源化单抗不仅仅限于此，本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗IgE人源化单抗也在本专利技术所述的抗IgE人源化单抗之列。除非特别说明，其它原辅料均为市售药用辅料级别。体夕卜活性检领!j方法参见Humanization of an Antibody Directed Against IgE.Leonard C. Presta,'* Steven J. Lahr，* Robert Shields, James P. Porter,*Cornelia M. Corman,§ Brian M. Fendly,* and Paula M. Jardieut Immunol. 1993 Sep 1;151(5):2623-32)实施例抗IgE人源化单抗的制剂的制备实施例1 配方组分 含量抗IgE人源化单抗 40mg/ml蔗糖 8 mg/mlL-组氨酸 0.356 mg/mlL-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553 mg/ml吐温-20 0.099 mg/ml氯化钠 1.28 mg/ml制备过程重组抗IgE人源化单克隆抗体纯化最后一步采用分子排阻层析，流动相为:L-组氨酸 0.356 mg/mlL-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553 mg/ml氯化钠 1.28 mg/ml经过该步骤纯化获得重组抗IgE人源化单克隆抗体的原液。原液中重组抗 IgE人源化单克隆抗体的浓度应大于40mg/ml。 制剂的配制根据原液的体积计算所需的蔗糖及吐温20的用量(终浓度分别为8mg/ml 及0.099mg/ml)，并加入原液中。调整溶液中所有组分的浓度，使^ 组分抗IgE人源化单抗 蔗糖L-组氨酸L-组氨酸盐酸盐一水合物吐温-20氯化钠获得半成品，将半成品无菌分装 塑盖，获得成品。组分含量如下40mg/ml 8 mg/ml 0.356 mg/ml 0.553 mg/ml 0.099 mg/ml 1.28 mg/ml 、西林瓶中，冷冻干燥并加盖橡胶塞及铝实施例2 (Xolair)配方组分抗IgE人源化单抗L-组氨酸L-组氨酸盐酸盐一水合物 吐温-20制备方法同实施例1 实施例3:40mg/ml 28.736 mg/ml 0.356 mg/ml 0.553 mg/ml 0.099 mg/ml配方 组分 含量抗IgE人源化单抗 20mg/ml蔗糖 4 mg/ml琥珀酸 0.283 mg/ml琥珀酸二钠六水合物 1.08 mg/ml吐温-20 0.05 mg/ml氯化钠 0.64 mg/ml 制备方法同实施例1。 实施例4组分 含量抗IgE人源化单抗 80mg/ml蔗糖 16 mg/ml柠檬酸一水合物 0.0768mg/ml拧檬酸钠 4.608 mg/ml吐温-80 0.198 mg/ml氯化钠 2.56 mg/ml 制备方法同实施例1。实施例5组分 含量抗IgE人源化单抗 40mg/ml蔗糖 6.4 mg/mlL-组氨酸L-组氨酸盐酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含抗ＩｇＥ人源化单抗的制剂，由抗ＩｇＥ人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李晶，郭亚军，王皓，寇庚，侯盛，
申请(专利权)人：上海国健生物技术研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]